¿Quiénes somos?

El Instituto Internacional de la Melatonina/International Institute of Melatonin (IiMEL), bajo la dirección de los Dres. Darío Acuña Castroviejo y Germaine Escames, profesores de Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada, es el Centro de Referencia en el campo de la melatonina a nivel internacional.

grupo Teniendo en cuenta las propiedades de la melatonina, en el IiMel se evalúan pacientes con las más diversas patologías relacionadas con el estrés oxidativo, respuesta inflamatoria, disfunción mitocondrial y su relación con la alteración del ritmo y/o producción de melatonina.

El Dr. Acuña-Castroviejo, Catedrático de Fisiología, y la Dra. Escames, Catedrática de Fisiología, tienen más de 30 años de experiencia en el estudio de la fisiología de la melatonina, su mecanismo de acción, y su aplicación en el campo de la medicina antienvejecimiento, así como en diversas patologías como insomnio, fibromialgia, fatiga crónica, epilepsia, Parkinson, Alzheimer, sepsis, , distrofias musculares, diabetes, y, en general, en aquellas situaciones que cursan con estrés oxidativo e inflamación asociados o no a cronopatologías.

La aplicación de la melatonina para paliar los efectos adversos de la radio y de la quimioterapia es una reciente área de aplicación clínica de la melatonina. Por otro lado, el estudio de la melatonina en relación con las alteraciones de los ritmos circadianos como el sueño/vigilia, y su relación con las patologías derivadas de la exposición a campos electromagnéticos, son otras de las aplicaciones de gran interés en la actualidad.

En relación a los estudios que el IiMEL ha realizado en estos años sobre la melatonina, destacan como hitos principales los siguientes resultados:

Año 1985: demostración de los efectos anticonvulsivantes de la melatonina, mediados por la regulación de los receptores de GABA y glutamato cerebrales, y su utilidad clínica en epilepsias infantiles.

Año 1993: caracterización del receptor nuclear de la melatonina, explicando las acciones genómicas de esta hormona. Estos receptores se han ido describiendo en diferentes tejidos, lo que identificaba nuevas rutas de señalización de la melatonina en el organismo.

Año 1994: inicio de los estudios antioxidantes de la melatonina en diferentes modelos experimentales, y su aplicación clínica.

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Año 1997: otra fecha importante para sus estudios, ya que marca el momento en el que demuestran el mecanismo de acción de la melatonina frente a patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson. De nuevo observan cómo la melatonina mejora la función mitocondrial de la sustancia negra y del estriado, las dos áreas cerebrales dañadas en esta patología, neutralizando dos mecanismos patogénicos fundamentales como son la inflamación y el estrés oxidativo, y aumentando la generación de ATP. Además, la melatonina reduce los procesos de excitoxicidad de estas patologías neurodegenerativas, mostrando su efectividad clínica.

Año 1999: marca el inicio de otros estudios de excepcional importancia para la melatonina y la clínica. Se trata de la capacidad que tiene esta molécula de inhibir la respuesta inflamatoria a través de la inhibición de la expresión y de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa inducible y, por tanto, la producción de óxido nítrico en distintos modelos experimentales de inflamación. 

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Aquí hay que destacar cómo demuestran que la melatonina contrarresta totalmente el shock séptico y el fallo multiorgánico producido en diversos modelos de sepsis experimental. De gran importancia ha sido también demostrar en su laboratorio, que la patogenia de la sepsis depende en gran medida del fracaso mitocondrial derivado de la activación de la isoforma mitocondrial de la óxido nítrico sintasa inducible, y que esta enzima es también es inhibida por la melatonina. Estos estudios demostraron, una vez más, la importancia de la mitocondria como diana terapéutica de la melatonina, y han sido la base de la puesta en marcha de un ensayo clínico en fase II para evaluar el uso terapéutico de la melatonina en pacientes con sepsis.

Año 2000: inicio de los estudios que demostraron que la mitocondria, además del núcleo, es la diana intracelular principal de la melatonina. En este sentido, por primera vez demuestran que, in vitro, la administración de melatonina aumenta la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, efecto que demuestran poco después in vivo. 

Estos efectos de la melatonina son tan específicos, que se reflejan en su capacidad para contrarrestar el daño mitocondrial causado por el estrés oxidativo, aumentando sus propias defensas antioxidantes y restaurando los niveles intramitocondriales de glutation. Hay de destacar aquí, que también demuestran que antioxidantes clásicos, como las vitaminas C o E, y la N-acetilcisteina, no fueron capaces de contrarrestar el daño oxidativo mitocondrial, incluso a dosis 10.000 veces mayores que la de la melatonina! Es decir, demuestran que la melatonina es un excelente protector mitocondrial que evita la muerte celular. Posteriormente, demuestran que la melatonina aumenta la producción de ATP por la mitocondria, mediante un mecanismo que es independiente de su acción antioxidante, y que puede implicar un efecto directo sobre los complejos respiratorios mitocondriales.

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Año 2003: estudian la relación entre la excreción salival y plasmática de la melatonina, y su relación con diversas patologías, tanto sistémicas como bucales.

Año 2005: fecha en la que inician un intenso estudio sobre las causas del envejecimiento y los procedimientos a utilizar para frenar su desarrollo así como la aparición de patologías asociadas al mismo. Han podido comprobar las características comunes y diferenciales del envejecimiento de cada órgano y tejido en modelos experimentales de envejecimiento acelerado.Asimismo, comprueban que la causa principal del envejecimiento es el daño lento e irreversible que sufren las mitocondrias de cada tejido debido a dos procesos simultáneos, estrés oxidativo e inflamación, que se correlacionan con la disminución de la producción endógena de la melatonina con la edad. 

Observan que al administración preventiva de melatonina fue capaz de contrarrestar totalmente el proceso de daño mitocondrial asociado al envejecimiento, aumentando no sólo la vida media y longevidad de los animales de experimentación, sino también su calidad de vida. Estos resultados refuerzan la utilizad de la melatonina frente al envejecimiento en humanos. De gran interés clínico ha sido verificar cómo la administración de melatonina previene las alteraciones pulmonares que aparecen con el envejecimiento. Asimismo, la prevención por el tratamiento crónico con melatonina del estrés oxidativo e inflamación, que subyacen al envejecimiento cerebral, demuestra una vez más su utilidad en la prevención de las enfermedades neurodegenerativas.

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Año 2006: tras diversos estudios confirman la alteración de la producción de la melatonina en la fatiga crónica y la fibromialgia. Demuestran la utilidad de la melatonina en el tratamiento de ambas patologías, dando por primera vez una respuesta eficaz a estas enfermedades.

Año 2006: debido al impacto cada vez mayor de las radiaciones electromagnéticas en nuestras vidas, inician unos estudios para valorar las alteraciones del organismo tras la exposición a dichas radiaciones, y el uso terapéutico de la melatonina para contrarrestarlas. Los efectos de dichas radiaciones incluyen la alteración de la producción circadiana de la melatonina, lo que conlleva alteraciones de los ritmos circadianos como el sueño/vigilia, alteraciones endocrinas, y un aumento del estrés oxidativo e inflamatorio. La valoración adecuada de estas disfunciones avala el uso terapéutico de la melatonina para corregirlas.

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Año 2009: empiezan los estudios conducentes a evaluar la eficacia terapéutica de la melatonina en las distrofias musculares. Concretamente, llevan a cabo un ensayo clínico preliminar en pacientes con distrofia muscular de Duchenne. Tras 9 meses de tratamiento con melatonina, el estrés oxidativo e inflamación típicos de estos pacientes se había contrarrestado totalmente, y el músculo esquelético había mejorado sustancialmente, reduciéndose los procesos de necrosis muscular.

Año 2010: estudian la patogenia de la mucositis (lesiones ulcerosas que aparecen en el tracto gastrointestinal como consecuencia de la radio y/o quimioterapia) en ratas irradiadas, y comprueban por primera vez que es desencadenada por una lesión mitocondrial. Estos resultados les llevaron a aplicar un gel de melatonina elaborado por ellos mismos, con el que revierten totalmente la mucositis inducida por radiaciones ionizantes, como consecuencia de la protección mitocondrial. Los resultados de este estudio se han patentado y, en la actualidad, se está llevando a cabo un estudio en pacientes con cáncer de cabeza y cuello sometidos a radioterapia.

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Año 2011: inician estudios conducentes a validar el efecto neuroprotector de la melatonina en la enfermedad de Alzheimer. Los estudios en modelos experimentales de esta enfermedad proporcionaron resultados muy alentadores que avalan el uso clínico de la melatonina para prevenir y/o paliar este proceso neurodegenerativo. De hecho, la melatonina se está usando desde hace tiempo en la clínica de la enfermedad de Alzheimer, al igual en otras patologías neurodegenerativas, con resultados muy buenos.

Año 2012: han demostrado en su laboratorio que la melatonina favorece la formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto como consecuencia de aumentar la maquinaria mitocondrial. En la actualidad están avanzando en este nuevo aspecto de la melatonina con el fin de valorar su utilidad clínica. 

Durante todos estos años, han estudiado las propiedades cronobióticas de la melatonina, la regulación de su producción circadiana y su control de los demás ritmos del organismo, tanto endocrinos como no endocrinos. Entre otros, la mayoría de los ritmos endocrinos, el ritmo sueño/vigilia, el ritmo actividad/reposo, y los ritmos de los neurotransmisores cerebrales, están bajo el control diario de la melatonina.

Año 2013: Se completan una serie de estudios que permiten identificar las vías moleculares a través de las cuales la melatonina ejerce sus efectos anti-inflamatorios, específicamente sobre las vías de la inmunidad innata. Los resultados son de gran trascendencia, dando lugar a dos patentes internacionales, y al inicio de la evaluación clínica de la melatonina en dos patologías muy severas, la sepsis y la mucositis. 

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Año 2014: Una vez disponibles las patentes y su extensión internacional, se ponen en marcha los ensayos clínicos pertinentes en diferentes hospitales del país, para segurar su eficacia, dosis, y pautas de administración para proceder posteriormente a su comercialización como medicamentos. Además, continúan en nuestro laboratorio las investigaciones de nuevos mecanismos de acción de la melatonina, nuevos métodos diagnósticos, y nuevas aproximaciones terapéuticas que permitan restaurar los trastornos cronobióticos que son la base de las alteraciones del sueño, metabólicas, neurodegenerativas y tumorales. Hemos alcanzado nuevos objetivos en estos aspectos, que, una vez validados, los incorporamos a los servicios que el IiMEL pone a disposición de la población.

Año 2015: Este año ha sido clave para descubrir en nuestro laboratorio una nueva diana terapéutica de la melatonina de extraordinaria importancia. Sabíamos la capacidad antiinflamatoria de la melatonina, pero los estudios no eran consistentes. Con el descubirmiento de un nuevo fator proinflamatorio, llamado inflamasoma NLRP3, nuetros estudios pudieron identificarlo como la molécula específicamente inhibida por la melatonina. Estos resultados explican, por un lado, la poca eficacia de los medicamentos antiinflamatorios en patologías como las enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades metabólicas, y muchas otras que, como la mucositis producida por la radio y quimioterapia en el tratamiento del cáncer, y la sepsis o inflamación sistémica, y por otro, una nueva aplicación terapéutica de la melatonina en esas patologías, con una eficacia mucho mayor que los antiinflamatorios clásicos.

Año 2016: A las dos patentes anteriores se une una más, ya que a lo largo de una serie de estudios coseguimos desarrollar una formulación de melatonina de uso tópico para la regeneración de la piel. Sus aplicaciones van desde la protección de la piel frente a los daños del medio ambiente (sol, radiación UV, tóxicos ambientales, etc.), previniento su envejecimiento, hasta la protección por daños causados por la radioterapia y las consecuencias de diversas patologías cutáneas. Esta formulación, en forma de crema de aplicación en la piel, se ha desarrollado a través de nuestra Spin-Off Pharmamel, S.L., y se comercializan como MEL13 y MEL13 Plus, estando actualmente disponibles en farmacias.

Además, identificamos que la activación del inflamasoma NLRP3 es una base fundamental del proceso de envejecimiento, demostrando más claramente la eficacia de la melatonina en la prevención y corrección del envejecimiento humano. Por otro lado, iniciamos los estudios para usar el pez cebra como modelo de enfemedad de Parkinson humana, ya que el cerebro de este pez tiene los mimos genes y hacen lo mismo que el cerebro humano. Los estudios en el pez cebra nos llevaron a identificar una nueva diana terapéutica de la melatonin, que es capaz de corregir los defectos de la expresión de los genes que regulan la función mitocondrial, y cuya alteración es la base molecular del Parkison. Por último, hemos hecho una nueva Spin-Off, llamada Inymel Biomédica, S.L., para desarrollar la patente de un inyectable de melatonina para uso en diversas patologías humanas y animales, y en nutrición humana. En esta primera etapa, una vez terminado el ensayo clínico del inyectable en la sepsis humana, con unos excelentes resultados, esta nueva empresa se está dedicando a su derrallo para poner el inyectable en el mercado como medicamento.

Muchos otros estudios se han llevado y/o están llevándose a cabo en este laboratorio, para mejorar nuestro conocimiento sobre la melatonina y sus propiedades. Entre otros, está la búsqueda de compuestos sintéticos y/o naturales con dianas intracelulares similares a la melatonina y con mayor potencia terapéutica para su uso clínico. De muchos de estos estudios ya han realizado diversas patentes que se encuentran actualmente en desarrollo por la industria farmacéutica.

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CONCLUSIONES

En resumen, está claro hoy en día que la melatonina tiene dos efectos fundamentales en la homeostasis del organismo: 1) regulación de los ritmos biológicos, tanto endocrinos como no endocrinos, y 2) control del equilibrio redox e inflamatorio. Mientras que la primera función se ejerce sobre determinados receptores de membrana principalmente, la segunda requiere las acciones de la melatonina en el control de la comunicación núcleo-mitocondria, siendo ésta una de las dianas terapéuticas más importantes de la melatonina, al mismo tiempo que es una de las organelas que más se alteran durante los procesos de estrés oxidativo e inflamatorio. Por eso la melatonina es altamente efectiva en una gran diversidad de patologías que cursan y/o son causadas por radicales libres e inflamación.

A las propiedades citoprotectoras que tiene la melatonina en todas aquellas patologías que cursan con estrés oxidativo, inflamación y disfunción mitocondrial, hay que sumarle que es un excelente cronobiótico. Es por ello por lo que el déficit de producción de melatonina con la edad, o su alteración en muchas patologías, conlleva un alteración significativa de muchas funciones vitales.

Para poder evaluar todas las propiedades de la melatonina anteriormente citadas, y poder utilizar la melatonina en la clínica, el IiMEL ha desarrollado una serie de métodos de diagnóstico que se pueden dividir en dos grandes grupos: 1) diversos tipos de cuestionarios para valorar calidad de sueño, cronotipo, y alteraciones de los ritmos biológicos, y 2) método analíticos en sangre, orina, saliva, y biopsias tisulares, para valorar bioquímicamente dichas alteraciones de los ritmos, así como el grado de estrés oxidativo e inflamatorio intra y extracelular.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.