Descubriendo nuevas dianas terapéuticas en la enfermedad de Parkinson

En esta semana, el Prof. Darío Acuña participó en el programa Inquietamente de RTVE para explicar los nuevos estudios llevados a cabo en su laboratorio de investigación. En él explicó que sus resultados de investigación avalan nuevos mecanismos fisiopatológicos y nuevas dianas terapéuticas para luchar contra esta enfermedad, pudiendo plantearse la realización de ensayos clínicos para probar nuevas formulaciones en pacientes que permitan continuar la lucha contra el Parkinson.

Durante la entrevista, se explicaron los resultados de nuevos estudios en modelos experimentales de Parkinson, con los que se pudieron identificar nuevos aspectos fisiopatológicos de la enfermedad, diferenciando lo que es un proceso de inflamación en las neuronas dopaminérgicas, del daño mitocondrial consecuencia de un déficit bioenergético y daño oxidativo. Asimismo, se demuestra que el daño mitocondrial, que lleva a una depleción de ATP y muerte neuronal, es el desencadenante de la neuroinflamación, que a su vez actúa como un círculo vicioso favoreciendo mayor muerte neuronal.

La melatonina, una molécula endógena que se dirige a la mitocondria como diana subcelular para mantener su función, es una herramienta farmacológica de primer nivel para ejercer un efecto neuroprotector en el Parkinson.

La demostración reciente que la melatonina se sintetiza en la mitocondria, donde actúa para prevenir los procesos de apoptosis, complementan nuestros estudios anteriores y explican que, durante el daño mitocondrial, la síntesis de melatonina se altera, eliminándose su papel anti-apoptotico, y favoreciendo la muerte neuronal. La reposición de melatonina en la mitocondria, mediante su administración exógena es, por tanto, un tratamiento de elección en la enfermedad de Parkinson.

 

La obesidad y la diabetes tipo 2 están relacionadas con el Alzheimer

Existen diversos estudios que han relacionado la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) con la aparición de Alzheimer, lo que se ha llamado DMT3. La idea inicial era que un mecanismos enzimático que degrada el exceso de insulina que se produce en la DMT2, también estaría relacionado con el procesamiento aberrante y depósito de beta-amiloide en el cerebro de estas personas. De esta forma, la persona con DMT2, sobre todo aquellos con un control pobre de su diabetes, tendrían una mayor predisposición a desarrollar Alzheimer con el tiempo. Incluso se hablaba de la posibilidad de una epidemia de Alzheimer en los próximos años debido al aumento constante de DMT2 en la población mundial.

Ahora se publica un nuevo trabajo que apoya esta hipótesis de la DMT3. En este estudio, los autores encuentran que, al contrario de lo que se pensaba, las personas con altos niveles de glucosa en sangre, fundamentalmente derivados de una DMT2 y obesidad, tiene menores niveles de glucosa en el cerebro. Ya que el cerebro usa la glucosa como casi único nutriente, su déficit hace que esa persona continue comiendo, ya que no se produce el mecanismo normal de freno del hambre cuando la glucosa en el cerebro aumenta, por ejemplo, después de comer. 

En consecuencia, hay una mayor propensión a la obesidad y a la DMT2, estableciéndose un círculo vicioso con un déficit metabólico crónico cerebral y mayor obesidad. El mecanismo fisiopatológico de esta situación parece depender de la inhibición de los transportadores de glucosa que meten este nutriente desde la sangre a través de la barrera hemato-encefálica al cerebro.

Por tanto, hay que hacer nuevamente hincapié en la importancia del control de la salud, desde los primeros años de vida y, de manera significativa, a partir de los 40 años de edad cuando, por déficit de ejercicio, exceso de ingesta y/o mala alimentación, vamos favoreciendo el desarrollo de obesidad y DMT2. 

Si a estos mecanismos fisiopatológicos sumamos que con la edad se va produciendo un proceso de cronodisrupción, que conlleva la alteración de la producción nocturna de melatonina, lo que a su vez está directamente relacionada con la aparición de obesidad y DMT2, tenemos los ingredientes completos para desencadenar un proceso neurodegenerativo futuro.

De nosotros depende evitarlo. Como siempre, un buen chequeo médico de nuestro sistema generador de ritmos circadianos o reloj biológico, fundamental para nuestro estado de salud

Presentación de la Declaración Científica Internacional de Madrid

Campos Electromagnéticos Artificiales y Salud

Hoy, 28 de septiembre de 2017, se celebró en el Salón de Actos de la Real Academia Nacional de Medicina en Madrid, la la Declaración Científica Internacional sobre Campos Electromagnéticos (CEM) Artificiales y Salud.

Con la asistencia como ponente del Prof. Darío Acuña Castroviejo, entre otros científicos de este campo, se discutieron diversos aspectos de los efectos nocivos de los CEM sobre la salud humana, así como las evidencias científica de ellos.

Ya no cabe duda que los CEM generados de manera artificial por el hombre, desde los campos de muy baja frecuencia hasta los de alta frecuencia, incluyendo instalaciones eléctricas, electrodomésticos, móviles, TV, radares, etc., provocan daño corporal debido a su exposición crónica.

Entre las patologías observadas, se incluyen trastornos cronobióticos, que a su vez dan lugar a alteraciones del ritmo sueño/vigilia, ritmo de neurotransmisores cerebrales, ritmos endocrinos, metabólicos, del ciclo celular, etc.

Insistiendo sobre esas alteraciones, el Prof. Acuña hizo incapié sobre la relación directa entre CEM, alteraciones en la producción de melatonina, y enfermedades neurodegenerativas, cáncer, y trastornos metabólicos.

La discusión científica ha puesto de manifiesto la necesidad imperiosa de poner freno a la contaminación electromagnética, mediante una acción conjunta dirigida a concienciar a la población en general, y a las autoridades políticas.

Teniendo en cuenta que los límites reales de exposición no deben subir de 0.1 microTeslas, siendo actualmente de 100 microTeslas, la Declaración Científica Internacional de Madrid quiere servir de punto de partida y plataforma para conseguir un más sano y saludable para todos.

Nuevo avance en las propiedades neuroprotectoras de la melatonina frente al Parkinson

Siguiendo con una de las líneas prioritarias de nuestro equipo de investigación frente a la enfermedad de Parkinson (EP), hemos publicado recientemente un nuevo estudio que supone un avance importante en este campo. 

Publicado en la revista Plos One, este estudio se ha enfocado hacia el papel de las óxido nítrico sintasas, enzimas encargadas de la producción de óxido nítrico (NO), un neurotransmisor y neuromodulador que cuando se produce en exceso participa en el proceso de daño mitocondrial y neurodegeneración. Especialmente, se han estudiado las formas inducible (iNOS) y neuronal (nNOS) de dichas enzimas, ya que han sido consideradas dianas terapéuticas en esta enfermedad.

Junto a trabajos anteriores nuestros en modelos de EP en cultivos celulares, en pez cebra, y en ratones, con esta investigación cerramos uno de los aspectos más controvertidos de la fisiopatología de la EP, e identificamos dianas moleculares altamente específicas para esta enfermedad. 

La fisiopatología de la EP presenta tres aspectos fundamentales: neuroinflamación, pérdida de dopamina, y disfunción mitocondrial. Estos procesos llevan a la muerte de las neuronas dopaminérgicas y aparición de la sintomatología parkinsoniana.

Dado el papel central de la mitocondria en la célula, hasta ahora se pensaba que el proceso inflamatorio que se produce en la EP, y que es debido al aumento de la iNOS y producción de NO en exceso, daba lugar a una entrada masiva de NO a la mitocondria, donde inducía daño oxidativo/nitrosativo, deficiencia bioenergética y disminución de la producción de ATP. Todo ello daría lugar a la muerte neuronal.

En este estudio, y usando tres cepas de ratones, controles, deficientes en nNOS, y deficientes en iNOS, hemos demostrado que, al contrario de lo que se pensaba, el fallo mitocondrial que condiciona la muerte neuronal dopaminérgica durante el desarrollo de la EP, es independiente de esas dos enzimas.

Por tanto, la neuroinflamación y el daño mitocondrial son dos procesos independientes que ocurren en la enfermedad de Parkinson. Mediante técnicas de respirometría de alta resolución, pudimos demostrar también que es la inhibición de la actividad del complejo I mitocondrial el evento primario responsable del fracaso bioenergético y déficit de ATP (el combustible de la mayoría de los procesos celulares). Por tanto, “la secuencia de eventos que da lugar a la muerte neuronal dopaminérgica en la EP comienza por el daño mitocondrial, continúa con un proceso de daño neuronal, que sigue con la respuesta inflamatoria o neuroinflamación, y culmina en la muerte neuronal y pérdida de dopamina. A su vez, la muerte neuronal favorece el daño mitocondrial, entrando en un círculo vicioso crónico de estrés oxidativo que acelera la neurodegeneración”.

Precisamente, la melatonina es capaz de prevenir todos esos procesos neurodegenerativos porque su acción principal es actuar dentro de la mitocondria, restableciendo la actividad del complejo I y la producción de ATP, neutralizando el estrés oxidativo y la neuroinflamación secundarios a la disfunción mitocondrial, previniendo la muerte neuronal.

El resultado, que se representa en la figura siguiente, muestra un registro de la actividad locomotora de los ratones usados en los experimentos. Los datos demuestra claramente cómo todas las cepas de ratones usados, cuando se hacen parkinsonianos mediante la administración de la neurotoxina MPTP, reducen drásticamente la motilidad, mientras que si los tratamos con melatonina (aMT), recuperan totalmente dicha motilidad a niveles normales comparables a los ratones normales (controles).

En el enlace a la publicación, en su parte final hay un enlace a un vídeo que registra dichos cambios.

La melatonina ha demostrado, una vez más, su capacidad neuroprotectora y su utilidad clínica debido a la especificidad de sus acciones para mantener la integridad de la función mitocondrial.

1st Workshop on Melatonin

El próximo día 4 de octubre, de 9 a 14 horas, se celebrará el 1st Workshop on Melatonin, titulado "Melatonin Updates" en el Centro de Investigación Biomédica, Parque Tecnológico de Ciencias de la Salud, Universidad de Granada.

Este evento está organizado por el Instituto Internacional de la Melatonina y Pharmamel, SL, que patrocinan dicho acto, al que asistirán, como ponentes invitados, los prof. Russsel J Reiter, Daniel P Cardinali, Germaine Escames y Antonio Carrillo. El prof. Darío Acuña actuará como moderador del acto.

Estos ponentes excepcionales nos hablarán sobre aspectos básicos y traslacionales de la melatonina, así como de su aplicación clínica en diversas patologías.

La entrada al acto es libre, y se entregará un diploma de asistencia.

Más información en http://www.workshoponmelatonin.com

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Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.