¿Qué es la inflamación y el estrés nitrosativo?

La inflamación es una respuesta del sistema inmunitario del organismo frente a un patógeno. Esta respuesta depende de la actividad de una serie de procesos que culminan en la generación de moléculas proinflamatorias, como la óxido sintasa inducible (iNOS), la ciclooxigenasa 2 ( COX-2), citoquinas proinflamatorias como las interleuquinas IL-1β), IL-2, IL-6, TNFα, quimioquinas, moléculas de adhesión, etc. La intensidad de la reacción inflamatoria depende de la intensidad y patogenicidad del estímulo, es decir, del patógeno. Existen dos tipos principales de respuesta inmune: la llamada respuesta inmune innata y la adquirida.

La respuesta inmune innata, entre otros procesos, desencadena la activación de un factor de transcripción que normalmente está inactivo en el citosol de la célula, el NF-kB. –Este pasa al núcleo donde activa la expresión de una serie de genes que codifican para proteínas proinflamatorias, como las anteriormente mencionadas. Al mismo tiempo, activa la expresión de otros genes antioxidantes, con la finalidad de controlar el proceso inflamatorio. Si se consigue, la inflamación va disminuyendo hasta desaparecer. Si no se consigue, puede existir el riesgo, entre otros, de que el patógeno pase al torrente circulatorio y se disemine por el organismo, dando lugar a la inflamación generalizada o sepsis.

Durante la inflamación, se producen cantidades elevadas de óxido nítrico (NO●). El NO● es una molécula que, al igual que el oxígeno, cumple funciones vitales para el organismo. Producido por tres isoformas de la NOS, participa en múltiples procesos de regulación, desde neurotransmisor/neuromodulador, hasta regulador del endotelio vascular. Además, participa también en la regulación de la bioenergética mitocondrial, modulando la respiración, probablemente a partir del NO● producido por las isoformas de la NOS que existen a nivel mitocondrial.

El NO● es un gas incoloro, hidro- y liposoluble, por lo que difunde rápidamente a través de las células. Junto con una vida media relativamente elevada, de unos 6 segundos, puede difundir hacia células vecinas. Es un radical ya que tiene un electrón desapareado; si lo pierde, se transforma en el catión nitrosonio (NO+), mientras que si se reduce por un electrón se transforma en el anión nitroxilo (NO¯) o su forma protonada (HNO¯). El NO¯ reacciona rápidamente con el oxígeno produciendo ONOO¯ y oxida el glutation (GSH). Puede asimismo combinarse con el NO● dando lugar al radical hiponitrito (ONNO●‾ ). Pero el NO● también puede reaccionar con el O2●‾ produciendo peroxinitritos (ONOO¯) y otras moléculas derivadas de éstos, altamente reactivas y que en conjunto reciben el nombre de radicales libres de nitrógeno (RNS), aunque realmente los ONOO¯ no son radicales libres. Tanto los ROS como los RNS (RONS) participan en el daño oxidativo/nitrosativo celular.

El NO● reacciona más lentamente que otros radicales. Para inducir tionitritos (nitrosotioles) a partir de su reacción con los tioles, el NO● debe formar primero ONOO¯, para ligar un grupo nitroso (NO) al tiol; es la reacción de S-nitrosilación y es generalmente reversible. Por otro lado, la nitración constituye el proceso por el cual se añade un grupo nitro (-NO2) a otra molécula y es generalmente irreversible. No obstante, el NO● es también un depurador de radicales libres (un antioxidante directo) reaccionando rápidamente con otros radicales libres como el HO● y RO2●, y radicales tirosilo. Esta capacidad del NO● de reaccionar rápidamente con otros radicales libres tiene ventajas, ya que lo transforma a su vez en un antioxidante. Tal es el caso de su reacción con radicales RO2●, lo que inhibe poderosamente la peroxidación lipídica, lo que se ha relacionado con su efecto antiaterosclerótico. El NO● también puede ligar Fe2+ disminuyendo su reactividad con el H2O2, y reduce también las propiedades prooxidantes de las hemo-proteínas 12.

Al igual que el oxígeno, el NO● es utilizado por las células del sistema inmunitario para luchar frente a microorganismos patógenos que pretenden invadir el organismo. En efecto, dichas células forman tanto ROS como RNS en grandes cantidades durante la inflamación. Precisamente éste es el aspecto negativo del NO● y los RNS: su aumento excesivo en situaciones de inflamación, sobre todo debido la activación de los macrófagos, por la inducción de la iNOS. Al igual que los ROS, su producción debe estar equilibrada para evitar el daño que su exceso produce. Los ONOO¯ son igual o más tóxicos que el HO● y ambos son los radicales libres más tóxicos y dañinos para el organismo que se conocen (Figura 26).

Figura 26: El NO● se produce a partir de varias isoformas de la NOS, aunque iNOS/i-mtNOS, son las isoformas inducibles cuya activación produce cantidades muy elevadas de NO●. De esta forma, diversos procesos (neurodegeneración, envejecimiento, etc.) causan activación de la respuesta inflamatoria que a su vez desencadena la inducción de iNOS/i-mtNOS, con el consiguiente daño mitocondrial.

Por tanto, llamamos estrés nitrosativo al daño celular producido por el aumento de los radicales de nitrógeno. En conjunto, el daño celular da lugar a la generación de ROS/RNS, produciendo estrés oxidativo/nitrosativo, lo que a su vez induce más daño celular. Es, por tanto, un círculo vicioso que, entre otros efectos, está directamente relacionado con el proceso de envejecimiento, produciendo daño celular que lleva a la larga a un déficit funcional celular y tisular.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.