Síntesis y metabolismo

La melatonina se aisló de la glándula pineal en 1958 por un dermatólogo americano, Aaron Lerner, quién identificó su estructura un año después y le puso el nombre de melatonina (Figura 1). Su intención fue usar ese producto de la glándula pineal para tratar diversas alteraciones de la pigmentación de la piel en sus pacientes, ya que se sabía que los extractos pineales eran muy eficaces para aclarar la piel de otros animales como la rana. Para conseguir 1 µg de la hormona, necesitó 250.000 pineales de vaca. Sin embargo, la melatonina no tiene efecto sobre la pigmentación de la piel en humanos, lo que llevó a este dermatólogo a perder su interés por esta hormona.

Poco después, se comprobó que la glándula pineal contenía los enzimas necesarios para la síntesis de melatonina a partir del triptófano, el cual es captado por la pineal de la circulación. También se estableció que el ciclo luz-oscuridad era un regulador importante para la actividad bioquímica de esta glándula. La oscuridad se asocia con altos niveles de melatonina, independientemente de que el animal sea activo por la noche o por el día, mientras que la luz inhibe su producción. De esta forma, el fotoperiodo se asocia a la función pineal, dando lugar al ritmo circadiano de melatonina (Figura 3).

Figura 3: Esquema de la regulación de la producción pineal de melatonina por el fotoperiodo. A través de determinadas células de la retina se transfiere el estímulo luminoso hasta el núcleo supraquiasmático (SCN); de aquí pasa al núcleo paraventricular (NPV) y desciende hasta la médula cervical, terminando en el ganglio cervical superior (GSC). Desde aquí sale una vía postganglionar simpática que inerva la glándula pineal. La melatonina se produce por la noche, y se libera a la circulación cerebral y sistémica, regulando por retroalimentación negativa su propia producción.

Como dato curioso, hablaremos aquí de la filogenia en relación a la glándula pineal. Si bien la melatonina empezó a producirse en el organismo unicelular, al formarse organismos más complejos, pluricelulares, se tuvo la necesidad de que un órgano específico se encargara de la producción rítmica de melatonina, surgiendo entonces la pineal. Esta glándula está presente en animales filogenéticamente muy antiguos, como las lampreas, manteniéndose a lo largo de la evolución en animales inferiores como reptiles, anfibios y, posteriormente, aves y mamíferos, hasta llegar al ser humano. Pero en muchos de esos animales inferiores, la glándula pineal es un fotorreceptor, como los ojos, y se localiza justo debajo del cráneo, en una zona donde no hay hueso, estando separada del exterior sólo por la piel que recubre la cabeza. Se le llamó tercer ojo porque, efectivamente, era esa su estructura. En estos animales, la luz atraviesa la piel e inhibe la glándula pineal directamente, mientras que la oscuridad permite su activación y producción de melatonina. En el mamífero, al cerrarse el cráneo, la glándula pineal no sólo no desaparece como consecuencia de faltarle su estímulo específico, el fotoperiodo, sino que se transforma en un órgano endocrino, que responde a estímulos nerviosos en vez de luminosos. Sin embargo, la conexión entre el medio externo y la melatonina debe ser de enorme importancia para la supervivencia de los mamíferos, incluido el hombre, y el fotoperiodo sigue regulando a la glándula pineal. Para ello, tuvo que formarse una vía polisináptica muy compleja que permite llevar la señal del fotoperiodo desde la retina hasta la pineal, regulando así la producción nocturna de melatonina (Figura 4).

Figura 4: Esquema de la vía polisináptica que controla la producción de melatonina por la glándula pineal. MEL: melatonina; RET: retina; RHT: tracto retinohipotalámico; SCN: núcleo supraquiasmático; PVN (núcleo paraventricular; IMC: columna intermediolateral de la médula cervical; SCG: ganglio cervical superior; NA: noradrenalina; PIN: pineal.

Una vez producida, la melatonina pasa a la circulación cerebral y sistémica, así como al líquido cefalorraquídeo. La melatonina tiene una vida media de unos 30 minutos en plasma, se metaboliza principalmente en el hígado, y se elimina por la orina en forma de 6-sulfatoximelatonina (95%), un metabolito carente de actividad biológica. En plasma, la melatonina va unida mayoritariamente a albumina (70%), mientras que el 30% va libre y pasa a la saliva, reflejando aquí sus niveles sanguíneos. Otra vía metabólica importante es la que tiene lugar en el cerebro, con la formación de la N-acetil-N-formil-5-metoxi-quinurenamina (AFMK) y N-acetil-5-metoxi-quinurenamina (AMK) que son, a su vez, metabolitos activos. Estos metabolitos también se forman en la piel y en otros tejidos periféricos, tanto por vía enzimática como no enzimática. Por supuesto, existen otros metabolitos de la melatonina, como la 3-OH melatonina cíclica, que también se excreta por la orina y es un importante marcador del estado redox del sujeto, pero su interés clínico, de momento, es escaso.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.