La Melatonina, una cascada antioxidante

La melatonina es un importante antioxidante que depura tanto ROS como RNS. Las propiedades antioxidantes de la melatonina dependen de su capacidad de depurar HO●, H2O2, NO●, ONOO¯, y posiblemente O2●─. La melatonina regula la expresión y actividad de la mayoría de los enzimas antioxidantes tales como GPx, GRd, SOD, G6PDH e iNOS. A diferencia de las vitaminas C y E, la melatonina no deplecciona la célula de su principal agente reductor, el GSH, sino que incluso aumenta sus niveles estimulando la γ-glutamilcisteina sintasa. La melatonina previene la LPO y mantiene la permeabilidad de la membrana celular aumentando su fluidez.

La importancia de la melatonina como antioxidante depende de varias características: es lipofílica e hidrofílica, atravesando todos los compartimentos biológicos con facilidad, estando por tanto disponible para todas las células y tejidos. Se distribuye por todos los compartimentos intracelulares, siendo especialmente alta en el núcleo y mitocondria. Muchos órganos pueden producir melatonina, lo que los hace independientes de sus niveles circulantes, lo que les confiere una ventaja importante al no depender de los niveles circulantes de la hormona. Todas esas propiedades hacen que la propia melatonina aumente la eficacia de otros fármacos. La melatonina también protege contra el daño oxidativo inducido por una gran variedad de agentes productores de radicales libres tales como el carcinógeno safrol, inductores de la reacción de Fenton, tetracloruro de carbono, radiaciones ionizantes y tóxicos ambientales como los herbicidas paraquat y rotenona. La melatonina protege el DNA nuclear, los lípidos de membrana y las proteínas citosólicas del daño oxidativo, y aumenta la fluidez de membrana. Las propiedades neuroprotectoras de la melatonina también se han estudiado en diversos modelos de envejecimiento, y el descenso de los niveles de melatonina con la edad parece contribuir de forma significativa al envejecimiento.

Además de la propia melatonina sus metabolitos cerebrales tienen importantes acciones antioxidantes y antiinflamatorias. Estos metabolitos son el N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) y el N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK). Se producen tanto por vía enzimática (2,3-dioxigenasa) como por vía oxidativa, al depurar la melatonina un O2●─ y un HO●. En un estudio reciente, hemos podido comprobar cómo el AMK es un inhibidor más potente que la propia melatonina para inhibir la actividad de la nNOS en el cerebro, lo que lo convierte en una molécula altamente específica frente a la excitotoxicidad. Ya que cuando administramos melatonina ésta cruza la barrera hematoencefálica y llega al cerebro, allí es metabolizada a AMK, lo que explica la actividad antiexcitotóxica tan importante de la hormona (Figura 24). La transformación de una molécula de melatonina en al menos dos metabolitos con capacidad antioxidante es lo que se ha llamado cascada antioxidante de la melatonina que, junto con su capacidad para inducir la expresión y actividad de los sistemas enzimáticos antioxidantes endógenos, es lo que hace que sea el antioxidante endógeno más potente del organismo.

Figura 24: Reacción en cascada de la interacción de la melatonina con radicales libres.

La principal característica de la melatonina es que actúa donde más se necesita, ya que la mitocondria constituye su principal diana. La melatonina contrarresta el efecto inhibidor de la respiración inducida por ONOO¯, inhibe la LPO en mitocondrias de placenta humana, y las protege contra la inhibición del complejo I inducida por el MPTP. La administración de melatonina a ratas aumenta la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrónico en mitocondrias de hígado y cerebro. Cuando las mitocondrias se someten a un fuerte estrés oxidativo, incubándolas con t-butil hidroperóxido (BHP), se mueren por incapacidad de generar ATP. La presencia de melatonina no sólo previene la disfunción mitocondrial en esas circunstancias, sino que aumenta por encima de los valores normales su capacidad de producir ATP. Este efecto se produjo a concentraciones de melatonina entre 1 y 10 nM. Sin embargo, otros antioxidantes como las vitaminas C y E y la N-acetilcisteína, fueron incapaces de ejercer ningún efecto significativo sobre esas mitocondrias, aunque se usaron dosis hasta un millón de veces más altas. Esta es una de las causas principales de la falta de efectividad real de los antioxidantes clásicos frente al daño oxidativo crónico severo, y es lo que los metaanálisis están poniendo de relieve actualmente. Claro, el BHP deplecciona las mitocondrias de GSH, además de inhibir la actividad de la GPx y GRd. En estas condiciones, las mitocondrias carecen de defensa antioxidante. La melatonina normaliza los niveles intramitocondriales de GSH, manteniendo la homeostasis mitocondrial, cosa que los otros antioxidantes no hacen. Es importante señalar que el efecto de la melatonina se acompañó de un aumento en la producción de ATP, tanto en mitocondrias normales como en las incubadas con cianuro (23). Esos resultados indican un efecto directo de la melatonina sobre el metabolismo energético mitocondrial, y sugiere la existencia de un nuevo mecanismo homeostático de regulación de la función mitocondrial (Figura 25).

Figura 25: La melatonina y sus metabolitos, AFMK y AMK, constituyen una cascada de defensa antioxidante y antiinflamatoria de primer orden, capaces de mantener la homeostasis mitocondrial.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.