La melatonina es antiexcitotóxica

Gran cantidad de experimentos, tanto in vivo como in vitro han demostrado las propiedades antiexcitotóxicas de la melatonina. Además de la interacción entre melatonina y receptores de GABA y glutamato, existe evidencia experimental y clínica del efecto anticonvulsivante directo de la melatonina. La reducción de los niveles de melatonina se relaciona con aumento de daño cerebral en ratas pinealectomizadas, mientras que la melatonina protege el cerebro del daño oxidativo inducido por neurotóxicos como los ácidos kaínico y quinolínico. La melatonina también contrarresta el daño oxidativo en diferentes modelos de Parkinson experimental inducido por la 6-OH dopamina y el MPTP en ratones, siendo más potente que las vitaminas C y E y el L-deprenilo para bloquear la autooxidación de la dopamina. La melatonina también contrarresta el daño oxidativo producido por el herbicida paraquat en animales de experimentación. Las propiedades neuroprotectoras de la melatonina se han comprobado también contra las manifestaciones neurodegenerativas de la proteína β-amiloide del Alzheimer, demostrando efectos antiapoptóticos y depuradores de radicales libres.

La melatonina inhibe la actividad del sistema iNOS/NO● muy eficazmente, previniendo el daño en modelos de isquemia-reperfusión. En otros modelos de neurotoxicidad, incluidos la hiperoxia hiperbárica en ratas, las convulsiones inducidas por cianuro en ratas, y el daño neuronal por ácido δ-amino-levulínico, la melatonina ha sido efectiva para antagonizar el daño oxidativo.

Un modelo experimental muy estudiado en nuestro grupo ha sido la determinación de la actividad neuronal espontánea en el circuito córtico-estriatal en la rata, que depende del glutamato. La microinyección de melatonina sobre las neuronas del estriado inhibió de forma dosis-dependiente dicha actividad, demostrando un efecto antagonista de los receptores NMDA. Este efecto es dependiente de la edad del animal. Por tanto, el descenso de los niveles de melatonina que acontece con la edad puede ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones motoras que aparecen con el envejecimiento. La excitotoxicidad de los receptores glutamatérgicos implica un aumento de la síntesis de NO●, que depende de la activación de la nNOS, proceso calcio-dependiente. Este enzima se activa por la entrada de calcio a través de los receptores NMDA. La activación de nNOS y producción de NO● inducida por la activación del receptor NMDA se inhibe por la melatonina. Estos efectos, junto a la estimulación de la neurotransmisión GAGAérgica, refleja el efecto antiexcitotóxico de la melatonina, que tuvo una importante corroboración clínica, cuando la administración de melatonina fue capaz de contrarrestar los ataques convulsivos en una epilepsia mioclónica infantil que presentaba una niña ya desahuciada, y que gracias a la melatonina pudo salir adelante y comenzar de nuevo una vida casi normal (Figura 28).

Figura 28: Efecto de la melatonina sobre la actividad eléctrica cerebral de una niña con epilepsia mioclónica infantil. Al mes de tratamiento el EEG se había normalizado, recuperando a la paciente del estado de coma en que se encontraba.

La melatonina inhibe los procesos calcio-dependientes, y no sólo los derivados del receptor NMDA. La melatonina puede modificar los niveles de calcio citoplasmático, uniéndose a la calmodulina con alta afinidad. La calmodulina citosólica fija calcio formando el complejo calcio-calmodulina, que es responsable de muchos procesos celulares incluida la activación de unos 22 enzimas. La activación del receptor NMDA por el glutamato da lugar a un aumento de la producción de NO● calcio-dependiente, responsable como vimos de los mecanismos de excitotoxicidad. Además, la melatonina se une selectivamente a otra proteína nuclear y del retículo, la calreticulina, también fijadora de calcio. La calreticulina está relacionada con la salida de los receptores esteroideos del núcleo al citosol y de este modo, la melatonina puede regular la expresión génica derivada de la acción esteroidea.

De los datos anteriores podemos concluir que parte del efecto neuroprotector de la melatonina se debe a dos mecanismos: potenciación de la neurotransmisión GABAérgica e inhibición de la glutamatérgica. Además, la melatonina induce cambios en la permeabilidad de la membrana, conduciendo a cambios en el potencial de membrana y/o en los sistemas de segundos mensajeros incluido el calcio. Estos efectos son de gran importancia en el envejecimiento cerebral, donde aumentan los efectos derivados del exceso de glutamato y de la alteración de la regulación del calcio, que derivan en fenómenos de excitotoxicidad.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.