La melatonina actúa donde más se necesita: la mitocondria

Dos hechos principales hacen pensar en un papel de la melatonina en la mitocondria. En primer lugar, esta organela produce cantidades muy altas de radicales libres. En segundo lugar, la protección mitocondrial frente al estrés oxidativo depende de la captación de GSH del citosol, aunque la mitocondria tiene GPx y GRd necesarias para mantener el ciclo redox del glutation. La actividad antioxidante de la melatonina y su capacidad para aumentar los niveles de GSH indican su importancia para la fisiología mitocondrial. De hecho, si la melatonina es un antioxidante de importancia, su lugar de acción debe estar dentro de la mitocondria, la organela donde más radicales libres se producen de toda la célula.

Una serie de experimentos avalan un papel fundamental de la melatonina en la mitocondria. Entre otros efectos, la melatonina contrarresta el efecto inhibidor de la respiración inducida por ONOO¯, inhibe la LPO en mitocondrias de placenta humana, y las protege contra la inhibición del complejo I inducida por el MPTP. La administración de melatonina a ratas aumenta la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrónico en mitocondrias de hígado y cerebro. Cuando las mitocondrias se someten a un fuerte estrés oxidativo, incubándolas con t-butil hidroperóxido (BHP), se mueren por incapacidad de generar ATP. La presencia de melatonina no sólo previene la disfunción mitocondrial en esas circunstancias, sino que aumenta por encima de los valores normales su capacidad de producir ATP. Este efecto de la melatonina es altamente específico, dosis-dependiente (entre 1 y 10 nM), y alostérico sobre los enzimas respiratorios. Sin embargo, otros antioxidantes como las vitaminas C y E y la N-acetilcisteína, fueron incapaces de ejercer ningún efecto significativo sobre esas mitocondrias, aunque se usaron dosis hasta un ¡millón de veces más altas! (Figura 30).

Figura 30: La melatonina ejerce un efecto específico, altamente selectivo, y alostérico sobre la actividad de los complejos respiratorios (izquierda). Su efecto implica no sólo el aumento de la producción de ATP, si no que es también capaz de contrarrestar el efecto nocivo de tóxicos tan potentes como el cianuro, devolviendo a la mitocondria su capacidad de producción de ATP (derecha).

Es importante señalar que el efecto de la melatonina se acompañó de un aumento en la producción de ATP, tanto en mitocondrias normales como en las incubadas con cianuro. Esos resultados indican un efecto directo de la melatonina sobre el metabolismo energético mitocondrial, y sugiere la existencia de un nuevo mecanismo homeostático de regulación de la función mitocondrial. Estos efectos de la melatonina se potencian por otras dos características de esta indolamina: su capacidad para aumentar la fluidez de la membrana mitocondrial, y su capacidad de depurar H2O2, que se forma en grandes cantidades en la mitocondria a partir del O2●‾. Por tanto, la melatonina mejora el transporte electrónico y reduce el daño oxidativo mitocondrial, ambos efectos necesarios para aumentar la producción de ATP.

Las mitocondrias también se afectan de forma severa durante la inflamación. Recientemente hemos descubierto una nueva isoforma de la NOS en las mitocondrias de una gran cantidad de tejidos, llamada forma inducible de la óxido nítrico sintasa mitocondrial, que se activa con los procesos inflamatorios. Así pues, la mitocondria posee una forma constitutiva de la NOS (mtNOS) y una forma inducible (i-mtNOS). En condiciones normales, la mitocondria produce NO para su propia regulación, ya que este gas regula la actividad de la cadena de transporte electrónico y la producción de ATP inhibiendo de forma reversible al complejo IV. Pero cuando la producción de NO se eleva mucho, éste y los ONOO¯ resultantes de su reacción con el O2●‾ inhiben irreversiblemente la cadena respiratoria, disminuyendo la capacidad de producción de ATP. Esto es lo que ocurre en la inflamación tras la inducción de la i-mtNOS. La administración de melatonina reduce la expresión y actividad de la i-mtNOS. Lo importante es que la melatonina no afecta a la mtNOS, con lo que la mitocondria sigue produciendo NO para sus mecanismos de regulación fisiológicos.

Al igual que ocurría con los radicales libres, el tratamiento antioxidante y antiinflamatorio debe estar dirigido hacia la normalización de sus niveles, nunca disminuirlos por debajo de los valores que son necesarios para los mecanismos de regulación y señalización fisiológicos.

Durante los últimos años, y bajo el amparo de una Red Nacional para el Estudio del Envejecimiento, hemos podido evaluar y verificar muchos aspectos de las teorías sistémica y mitocondrial de los radicales libres con relación al envejecimiento. El estudio se realizó en ratones con envejecimiento acelerado (senescence-accelerated mice, SAM). A lo largo de la edad, desde el nacimiento hasta los 10 meses de edad, se evaluaron una serie de parámetros de estrés oxidativo en prácticamente todos los tejidos y en las mitocondrias de los mismos. Los resultados son muy concluyentes. Con la edad, aumenta significativamente el estrés oxidativo por acúmulo de radicales libres y disminución de las defensas antioxidantes. Cuando evaluamos qué ocurre en las mitocondrias, encontramos algo similar: aumento del estado redox mitocondrial, disminución de la actividad de la cadena respiratoria y de la síntesis de ATP (Figura 10). Además, la capacidad de utilización del O2 por esas mitocondrias estaba significativamente disminuida, lo que se corresponde con un aumento de producción de ROS y de RNS, y un descenso del ATP. Todas estas alteraciones iban paralelas a un aumento de la respuesta inflamatoria, con aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias como el interferón-gamma y el factor de necrosis tumoral alfa, así como del NO●.

El aumento de estrés oxidativo que acompaña a los ratones envejecidos prematuramente se acompañó de un descenso de la capacidad de los tejidos de esos ratones de producir melatonina. Cuando dichos ratones se trataron con melatonina desde su nacimiento, a los 10 meses de edad, los ratones tratados con la hormona no sólo presentaban una disminución de su estrés oxidativo sino que, en muchos casos, se había reducido a los niveles que tenían a los 5 meses de edad. Es decir, se ha producido un cierto efecto de rejuvenecimiento. Además, también la reacción inflamatoria se redujo con la melatonina, restaurando los niveles normales de NO.

Esta es una de las causas principales de la falta de efectividad real de los antioxidantes clásicos frente al daño oxidativo crónico severo, y es lo que los metaanálisis están poniendo de relieve actualmente. Claro, el BHP deplecciona las mitocondrias de GSH, además de inhibir la actividad de la GPx y GRd. En estas condiciones, las mitocondrias carecen de defensa antioxidante. La melatonina normaliza los niveles intramitocondriales de GSH, manteniendo la homeostasis mitocondrial, cosa que los otros antioxidantes no pueden hacer

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.