Enfermedad de Parkinson

El aumento de la esperanza de vida media experimentado en el mundo occidental, ha puesto en evidencia la existencia de una serie de enfermedades, asociadas al envejecimiento, cuya incidencia es cada vez mayor. Son las llamadas enfermedades degenerativas, en las que un proceso patológico, de etiología diversa y a veces poco conocida, provoca la pérdida progresiva de ciertas funciones vitales para el paciente, haciendo disminuir drásticamente su calidad de vida. El tratamiento actual de estas patologías se centra en paliar sus síntomas. Es por tanto, de vital importancia dedicar el esfuerzo y los medios necesarios para investigar cuales son las causas primarias que originan estas alteraciones.

La enfermedad de Parkinson, es el trastorno del movimiento más frecuente, afectando alrededor del 2% de individuos. Se trata de la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. La edad medio de comienzo es de 55 años, y la incidencia aumenta significativamente con la edad.

Mientras que hay algo menos de un 10% de enfermos de Parkinson que padecen la enfermedad por una mutación genética hereditaria, la mayoría (90-95%) de los casos de esta enfermedad no es de causa genética, desconociéndose su causa, por lo que se engloba dentro del grupo de patologías idiopáticas. No obstante, los factores ambientales y psicosociales (ambioma), juegan un papel importante como factores desencadenantes.

Los síntomas clínicos aparecen como consecuencia de una pérdida progresiva y selectiva de las neuronas dopaminérgicas en una zona específica del sistema nerviosos central. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por: 1) rigidez de la musculatura o aumento del tono muscular, 2) temblor en reposo, y 3) una seria incapacidad de iniciar el movimiento, denominada acinesia o bradiquinesia. Además, aparecen otros síntomas a lo largo de la edad (Figura 1).

Figura 1: Representación de los síntomas tempranos y tardíos en la enfermedad de parkinson.

Como decíamos, la sintomatología de esta enfermedad deriva de la disminución de la producción de dopamina, un neurotransmisor producido por las neuronas dopaminérgicas de una zona concreta del sistema nervioso, la sustancia negra, que conecta con otra zona, el estriado. Esta conexión se llama vía nigroestriatal, y controla la eficacia del movimiento (Figura 2). De esta manera, cuando hay poca dopamina, no se transmite adecuadamente el impulso nervioso desde la sustancia negra al estriado, éste recibe poca dopamina, y por tanto no es capaz de coordinar de manera eficaz el movimiento. Por reso, los primeros síntomas que nos hacen sospechar de una patología parkinsoniana es el temblor, que aparece en reposo.

Figura 2: Representación de la vía nigroestriatal dopaminérgica. Izquierda: en rojo está señalada esta vía, que lleva la dopamina producida en las neuronas de la sustancia negra al estriado, donde se libera para controlar los impulsos que llegan de la corteza motora y facilitar un movimientpo controlado y fino. A la derecha, cuando falta dopamina, no hay suficiente cantidad de este neurotransmisor para modular el movimiento, y éste se hace más torpe (temblor).

¿Qué procesos se desencadenan ante la falta de dopamina para dar lugar a la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson? Aunque no tenemos una respuesta definitiva a esta cuestión, conocemos ya una serie de mecanismos fisiopatológicos que conducen a este proceso neurodegenerativo, y que se esquematizan en la Figura 3. En efecto, uno de los primeras características del Parkinson es la inhibición de la actividad del complejo I mitocondrial en las neuronas de la sustancia negra, una proteína compleja que forma parte de la llamada cadena respiratoria mitocondrial, y es necesaria para la producción de ATP por parte de esta organela celular. La inhibición de este complejo da lugar a la formación de radicales libres de oxígeno (ROS), lo que condiciona el daño oxidativo a las macromoléculas (proteínas, lípidos y ácidos nucleicos) tanto de la propia mitocondria como del resto de la neurona. En consecuencia, hay muerte celular y activación del sistema inmunitario del sistema nervioso, que está constituído por otro tipo de células nerviosas, la microglía, que induce la respuesta inflamatoria, generada entre otras por la inducción de enzimas proinflamatorios como la óxido nítrico sintasa inducible citiosólica (iNOS) y mitocondrial (i-mtNOS). Ambas enzimas producen cantidades elevadas de óxido nítrico (NO●) fuera y dentro de la mitocondria. Este NO● forma parte de los llamados radicales libres de nitrógeno (RNS), causando un estrés nitrosativo que, sumado al estrés oxidativo anteriormente indicado, termina por lesionar gravemente a la célula. Además, el NO● estimula la liberación de glutamato otro neurotransmisor cerebral, en este caso excitador, que actúa sobre la propia neurona dañada aumentando la producción de NO● y cerrando un círculo vicioso que recibe el nombre de excitotoxicidad.

Figura 3: Esquema representando algunos de los procesos más significativos que se producen durante el desarrollo de la enfermedad de Parkinson, y que causan en última instancia la muerte neuronal y la aparición de la sintomatología parkinsoniana.

Aunque por supuesto participan otros procesos y alteraciones de ciertos genes que codifican proteínas que a su vez regulan la función mitocondrial, es la disfunción de esta organela y su incapacidad de producir ATP, debido a los procesos de estrés oxidativo e inflamatorio, la que en última instancia va a llevar a la muerte de la neurona dopaminérgica.

Podemos, entonces, resumir en la Figura 4, que las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra constituyen el desencadenante de la sintomatología de la enfermedad de parkinson cuando se dañan y, precisamente por este motivo, son las dianas terapéuticas sobre las que hay que actuar para prevenir su disfunción y estimularlas para que produzcan ATP suficiente para mantener las neuronas dopaminérgicas vivas.

Figura 4: La mitocondria constituye la parte esencial de la célula responsable de los procesos que llevan a la enfermedad de Parkinson. Es por ello por lo que se considera la diana terapéutica de elección para el tratamiento de esta patología.

En línea con estos datos, tanto en modelos experimentales de Parkinson como en pacientes, se observa un aumento importante de estrés oxidativo cerebral, reflejado en una elevación de peroxidación lipídica (LPO), así como una disminución en los niveles de glutatión reducido (GSH), y de los enzimas antioxidantes glutation peroxidasa y reductasa. Al mismo tiempo, se observa un importante estado proinflamatorio.

El tratamiento médico de la enfermedad de Parkinson es un tratamiento sintomático (anticolinérgicos, amantadina y L-DOPA, y otros fármacos dopaminérgicos). El tratamiento con L-DOPA es en la actualidad el más eficaz contra la enfermedad, sin embargo, son frecuentes los efectos secundarios que produce. Otro problema importante que surge con el uso de la L-DOPA, es que la mejoría inicial obtenida con este tratamiento se mantiene durante 2 o 3 años, a partir de los cuales la tercera parte de los pacientews tiende a empeorar poco a poco, y otro tercio lo hace más rápidamente, de tal modo que a los 6 o 7 años de tratamiento continuado, la incapacidad funcional es igual o mayor que el nivel de incapacidad anterior al tratamiento. Aunque actualmente se combina la L-DOPA con otros fármacos, no deja de ser un tratamiento sintomático. Curiosamente, debido al proceso inflamatorio crónico en estos pacientes, se han utilizado antiinflamatorios de diverso tipo, pero no han sido efectivos, lo que probablemente depende de que la activación inflamatoria producida sea más compleja de lo inicialmente sugerido.

MELATONINA Y PARKINSON

Una vez que hemos descrito algunos de los procesos esenciales que llevan a la enfermedad de Parkinson, se puede fácilmente comprender la utilidad de la melatonina en esta patología, y que se resume en la Figura 5.

Figura 5: Lugares de acción de la melatonina para contrarrestar el daño mitocondrial durante la enfermedad de Parkinson.

En diversos modelos experimentales hemos podido comprobar que la melatonina, una vez administrada por vía oral o subcutánea, atraviesa las barreras biológicas, llega al cerebro y alcanza las mitocondrial de la sustancia negra y estriado. Allí, la melatonina estimula la cadena respiratoria, aumentando la producción de ATP. En paralelo, la melatonina reduce el estrés oxidativo y nitrosativo que se produce en esta patología: disminuye la peroxidación lipídica; aumenta el glutatión reducido (GSH);; disminuye el daño producido en las macromoléculas (proteínas, lípidos y ácidos nucleicos). Además, la melatonina estimula la expresión génica para enzimas antioxidantes importantes, como la superóxido dismutasa (SOD), la glutation peroxidasa (GPx) y la glutation reductasa (GRd), limitando más aún el daño egenrado por los radicales libres. Por otro lado, la melatonina también tiene un potente efecto antiinflamatorio en la sustancia negra durante la enfermedad de Parkinson. Hemos demostrado que la melatonina previene la activación de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS/i-mtNOS), impidiendo el exceso de NO● y sus consecuencias letales para la neurona dopaminérgica.

Por otro lado, la melatonina aumenta la producción de dopamina ya que aumenta el número de neuronas tirosina-hidroxilasa, la enzima necesaria para la síntesis de dopamina. Todo ello se manifiesta en una reducciónde la muerte neuronal y una mayor disponibilidad de dopamina. Al mismo tiempo, la melatonina controla no sólo la producción de dopamina, si no también el ritmo circadiano de su síntesis y metabolismo. Por ello es tan importante la administración de dopamina a determinadas horas del día, en función del cronotipo del paciente. Una mal pauta de administración no va a tener efectos beneficiosos tan importantes. Nuestros trabajos demuestran que el efecto de la melatonina en la mitocondria desempeña un papel clave en su función neuroprotectora en los procesos neurodegenerativos. Incluso, algunos trabajos han demostrado que la melatonina presenta mayor eficiencia que la L-DOPA para contrarrestar la pérdida de neuronas dopaminérgicas y daño locomotor en el Parkinson.

En resumen, si bien la melatonina no cura la enfermedad, sus propiedades neuroprotectoras aquí descritas avalan su eficacia en la terapia del Parkison, ayudando a mejorar la calidad de vida del paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1) Acuña-Castroviejo D, Coto-Montes A, Gaia Monti M, Ortiz GG, Reiter RJ. Melatonin is protective against MPTP-induced striatal and hyppocampal lesions. Life Sci 1997; 60:PL23-PL29, 1997. PMDI: 9000122.
2) Khaldy H, Escames G, León J, Vives F, Luna J, Acuña-Castroviejo D. Comparative effects of melatonin, L-deprenyl, Trolox and ascorbate in the suppression of hydroxyl radical formation during dopamine autoxidation in vitro. J Pineal Res 2000; 2:100-107. PMDI: 10981823.
3) Ortiz GG, Crespo E, Morán-Moguel C, García JJ, Reiter RJ, Acuña-Castroviejo D. Protective role of melatonin against MPTP-induced mouse brain cell DNA fragmentation and apoptosis in vivo. Neuroendocrinol Lett 2001; 22:101-108. PMDI: 11335886.
4) Khaldy H, León J, Escames G, Martín M, Macías M, Acuña-Castroviejo D. Circadian rhythm of dopamine and their metabolites in mouse striatum: Effects of pinealectomy and melatonin replacement. Neuroendocrinology 2002; 75:201-208. PMDI: 11914592.
5) Khaldy H, León J, Escames G, Bikjdaouene L, Acuña-Castroviejo D. Synergistic effects of melatonin and deprenyl protect against MPTP-induced mitochondrial damage and DA depletion. Neurobiol Aging 2003; 24:491-500. PMDI: 12600724.
6) Acuña-Castroviejo D, Escames G, López LC, Ortiz F, López A, García JA. Evidencias de la utilidad de la melatonina frente al envejecimiento y los procesos neurodegenerativos. Psicogeriatría 2009; 1:1-19, 2009.
7) Tapias V, Escames G, López LC, Entrena A, Camacho E, Espinosa A, Gallo MA, Acuña-Castroviejo D. Melatonin and its brain metabolite N1-acetyl-5-methoxykynuramine prevent mitochondrial nitric oxide synthase induction in parkinsonian mice. J Neurosci Res 2009; 87:3002-3010. PMDI: 19437546.
8) Acuña-Castroviejo D, Tapias V, López LC, Doerrier D, Camacho E, Carrión MD, Mora F, Espinosa A, Escames G. Protective effect of synthetic kynurenines on 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,5-tetrahydropyridine-induced parkinsonism in mice. Brain Res Bull 2011; 85:133-140. PMDI: 21419832.
9) Acuña-Castroviejo D, López LC, Escames G, López A, García JA, Reiter RJ. Melatonin-mitochondria interplay in health and disease. Curr Top Med Chem 2011; 11:221-240. PMDI: 21419832.
10) Escames G, López LC, García JA, García Corzo L, Ortiz F, Acuña-Castroviejo D. Mitochondrial DNA and inflammatory diseases. Hum Genet 2012; 131:167-173, 2012. PMDI: 21735170.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.