Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa de las neuronas, de carácter progresivo e irreversible, de origen todavía desconocido en su mayor parte, y frente a la que no existe, hoy en día, ningún tratamiento capaz de curarla o prevenirla.que se manifiesta con deterioro cognitivo y trastornos conductuales (Figura 1). Es la primera causa de demencia, invalidez, dependencia y mortalidad en las personas mayores y, al día de hoy, es incurable y los tratamientos para retardar o detener la enfermedad no son efectivos.

Figura 1: Esquema representativo de las principales característcias y síntomas del paciente con Alzheimer.

Afecta al 5-7% de las personas de más de sesenta y cinco años, y en España existen unos 650.000 pacientes afectados, apareciendo unos 100.000 nuevos casos al año. Teniendo en cuenta el envejecimiento de la población y el aumento de la longevidad, se prevé que el número de enfermos se duplique en 2020 y triplique en 2050. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la asociación americana de familias Alzheimer (Alzheimer's Disease International) decretaron el 21 de septiembre "Día Mundial de la enfermedad de Alzheimer".

La enfermedad de Alzheimer es de origen desconocido y, de manera similar a lo que ocurre con otras patologías neurodegenerativas como el Parkinson, sólo una pequeña proporción es de origen genético, hereditario; la mayoría de los casos, un 90%, es de causa desconocida. La forma hereditaria suele aparecer a edades tempranas, entre los 45 y 65 años, pero en el resto, los factores ambientales y psicosociales (ambioma) contribuyen a que se desarrolle la enfermedad. La edad es uno de los factores de riesgo más importante para padecer la enfermedad. Entre los 70 y 74 años, la frecuencia es del 4,1%, pero esta aumenta hasta el 32% en sujetos de 85 a 89 años. En cuanto al sexo, parece ser que la patología es más frecuente en las mujeres que en los hombres. Esta mayor incidencia podría estar relacionada con una disminución de los estrógenos en la menopausia, y con la mayor supervivencia de las mujeres.

Se presenta con muerte neuronal que conlleva a la pérdida progresiva de la memoria de corto alcance y, a medida que avanza, se produce la pérdida de la memoria de larga duración y el pensamiento abstracto. En la etapa tardía de la enfermedad, los pacientes se vuelven confusos y pierden la orientación del lugar y del tiempo. En esta patología se produce una serie de cambios moleculares con alteraciones histopatológicas que incluyen dos lesiones principales, las placas seniles extraneuronales y los ovillos neurofibrilares. Como consecuencia de estas lesiones, se produce una degeneración de las neuronas involucradas en la memoria (Figura 2).

Figura 2: Izquierda, visión macroscópica del cerebro de un sujeto sano y un paciente con Alzheimer, donde se observa claramente la pérdida de tejido cerebral. Derecha, aspecto microscópico esquemático de las neuronas de un sujeto sano y de un paciente con Alzheimer, donde se indica la presencia de ovillos neurofibrilares y de placas de amiloide, típicas de esta patología. Las placas seniles están compuestas por depósitos extracelulares del péptido beta-amiloide, mientras que los ovillos neurofibrilares son ovillos interneurales formados por neurofibrillas consistentes en filamentos enrollados de la proteína tau del citoesqueleto.

Hoy día sabemos que el estrés oxidativo puede ser uno de los factores de riesgo que favorezca la aparición de la enfermedad de Alzheimer, y los radicales libres juegan un papel central en la fisiopatología de la enfermedad, como en todas las enfermedades neurodegenerativas. Hay una extensiva evidencia de que el daño oxidativo y la disfunción mitocondrial producidos por los radicales libres son un factor importante para las enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra esta patología.

El péptido β-amiloide se forma a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) (Figura 3). Esta proteína se puede hidrolizar mediante la acción de unos enzimas llamados secretasas (α, β y γ secretasas). Los productos de la hidrólisis proteica son péptidos de pequeño tamaño solubles. El problema surge cuando la γ-secretasa libera péptidos β-amiloide de mayor tamaño, no solubles, dando lugar a la formación de las placas seniles. Hay muchos factores que pueden influir en el procesamiento de la APP y generar péptidos β-amiloide, como la dieta, el estado hormonal y las mutaciones genéticas.

Figura 3: Esquema representativo de las vías de daño celular ocasionadas por la presencia del péptido ?-amiloide en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.

Las fibrillas de β-amiloide, entre otras acciones, activan unos receptores de la membrana neuronal llamados RAGE (receptores a productos finales de glicación), dando lugar a la formación de radicales libres de oxígeno (ROS), que alteran la función de la propia membrana afectando al intercambio de iones. Además, los ROS pasan al citosol y producen daño a macromoléculas como proteínas, lípidos y ADN. Los ROS también inducen una reacción inflamatoria y producción de NO●, que sale al exterior estimulando la liberación de glutamato, un neurotransmisor excitador que activa sus propios receptores aumentando la entrada de calcio y la producción de NO●, generando el círculo vicioso de la excitotoxicidad. Además, el NO● da lugar a otros radicales libres de nitrógeno, colaborando en el daño oxidativo/nitrosativo de la célula.

Se ha sugerido que la disfunción mitocondrial y la deficiencia del metabolismo energético son eventos tempranos que se correlacionan con las afectaciones cognitivas en la enfermedad de Alzheimer (Figura 4). En efecto, ahora sabemos que el péptido β-amiloide se acumula también en la mitocondria causando un importante daño oxidativo y, en consecuencia, una severa disfunción de esta organela, considerándose de máximo interés este nuevo aspecto patogénico desde el punto de vista terapéutico.

Figura 4: Las fibrillas de beta-amiloide pueden entrar en la mitocondria o formarse en su interior a partir del APP. En cualquier caso, el beta-amiloide produce severos daños en el interior de la organela, inhibiendo la cadena respiratoria (CR), lo que condiciona una producción importante de ROS, que a su vez dañan a las macromoléculas de la mitocondria, como el ADN; reduce la capacidad bioenergética mitocondrial (disminuye el potencial de membrana, ?m), lo que condiciona una pérdida de producción de ATP y la apertura del poro de transición mitocondrial (PTM), por donde salen al citosol una serie de moléculas que, como el citocromo c, ponen en marcha la secuencia de muerte celular programada llamada apoptosis.

MELATONINA Y ALZHEIMER

La participación principal de la mitocondria en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, hace que sea esta organela celular una diana terapéutica de primera línea para el tratamiento actual de esta patología. Sumado a la presencia de un importante estrés oxidativo e inflamatorio, el uso de antiinflamatorios, sin embargo, no ha tenido el efecto deseado, probablemente porque, lo mismo que ocurre con el Parkinson, el proceso inflamatorio es más complejo de lo que inicialmente se presuponía.

Sin embargo, independientemente de la causa de ambas enfermedades, existen muchas similitudes en cuanto a los procesos que desencadenan la muerte neuronal en ambos casos. Estrés oxidativo y nitrosativo, inflamaicón crónica, y daño mitocondrial con la pérdida de capacidad de producción de ATP y muerte neuronal. Es aquí donde la melatonina vuelve a tener un papel importante para reducir el daño. Además, numerosos estudios han mostrado que la producción de melatonina disminuye durante el envejecimiento, y que la disminución de esta molécula se ha asociado con la progresión de la neuropatología en la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, estos pacientes presentan graves trastornos del ritmo sueño-vigilia, relacionados con bajos niveles de melatonina. Por tanto, se ha sugerido que los pacientes de Alzheimer tomen melatonina para resincronizar sus ritmos circadianos, disminuyendo de esta forma la conducta agitada, la confusión y produciendo una mejora de la memoria. La melatonina también se ha empleado debido a su capacidad de reducir la formación de proteína β-amiloide, así como su agregación y neurotoxocidad y, en definitiva, para reducir el estrés oxidativo/nitrosativo y mejorar la función mitocondrial y producción de ATP. En modelos experimentales de Alzheimer, como el ratón transgénico 3xTg-AD, el tratamiento con melatonina induce una mejora de la función sensorial, de la función inmuno-endocrina y de los patrones cognitivos incluyendo memoria y aprendizaje. Además, la melatonina aumenta los enzimas antioxidantes cerebrales, contribuyendo a la mejoría de la patología. Datos recientes hablan a favor de un efecto de la melatonina en la protección mitocondrial frente al daño producido por el péptido β-amiloide, así como de un efecto sinérgico muy importante entre melatonina y ejercicio físico para contrarrestar el proceso neurodegenerativo. Todos estos datos indican que la melatonina es una buena alternativa terapéutica en esta patología neurodegenerativa.

Es por esto que ya se está utilizando la melatonina en los pacientes de Alzheimer, para mejorar la ritmicidad circadiana, disminuir la conducta agitada, la confusión, y para mejorar la memoria. Por tanto, la melatonina tiene un efecto beneficioso muy importante como consecuencia de sus propiedades cronobióticas, antioxidantes y neuroprotectoras en esta patología.

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Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.