El ritmo sueño/vigilia

Para que el organismo esté sano, sus funciones deben variar rítmicamente y en relación unas con otras. La homeostasis, que permite el funcionamiento normal del organismo, se refiere a un control riguroso de las variaciones rítmicas que el medio interno presenta. La mayoría de estos ritmos duran un día y se llaman circadianos, aunque también existen otros ritmos de períodos más cortos o ultradianos, y más largos o infradianos. Los ritmos circadianos hormonales, de neurotransmisores, de función cardíaca, respiratoria, neuronal, sueño/vigilia, etc., están presentes en nuestra fisiología, cada uno de ellos con un máximo de actividad o acrofase diferente. La normalidad se basa en que esas variables fluctúen siempre de esa manera, para lo cual es necesario un mecanismo endógeno que sincronice todos esos ritmos.

Figura 1: La amplitud del ritmo circadiano de melatonina está directamente relacionada con la duración del sueño. Cambios en dicha amplitud, reflejados en la longitud de las barras negras superiores y marcadas con flechas de colores, se reflejan con la producción de melatonina.

Los núcleos supraquiamáticos (NSQ) del hipotálamo constituyen el centro del sistema circadiano en el cerebro del mamífero. A través de sus señales pueden sincronizar los ritmos de diversas funciones fisiológicas y conductuales del organismo. Desde el punto de vista molecular, los ritmos circadianos vienen determinados por una expresión de genes concretos que constituyen el oscilador circadiano. Las alteraciones en uno o varios de esos genes se manifiestan en cambios en determinados ritmos circadianos (Figura 1). Así, mutaciones en los genes per, clock, bmal1 y cry1 dan lugar a alteraciones en la duración del ritmo, la hora de inicio del sueño, la fragmentación del sueño y respuestas atípicas tras deprivación de sueño, respectivamente. Cuando se alteran otros genes, como npas2, dbp y prok2, se afectan elementos de la homeostasis del sueño, como la consolidación del sueño y la actividad electroencefalográfica, entre otros.

Diversos tipos de insomnio, sobre todo aquellos relacionados con alteraciones primarias del ritmo, o bien secundarios a otros estados como jet-lag, envejecimiento, patologías cerebrales y trabajo a turnos, dependen de una desregulación del reloj biológico, induciendo alteraciones de fase que reflejan una desincronización interna, y se manifiestan, entre otros síntomas, con una alteración del ritmo sueño/vigilia (Figura 2). Dichas alteraciones responden bien al tratamiento con melatonina.

Figura 2:. En condiciones normales, el ritmo circadiano de melatonina sincroniza otros ritmos, como el sueño/vigilia, temperatura corporal, y cortisol (izda). En determinadas ocasiones, como el jet-lag, se produce un retraso (curvas de puntos) o adelanto de esos ritmos, pero manteniendo la relación entre ellos. En condiciones patológicas, cada ritmo ocurre independientemente del otro (decha), y es lo que llamamos desincronización, dando lugar a manifestaciones patológicas.

MELATONINA Y RITMO SUEÑO/VIGILIA

La melatonina, una de las moléculas reguladoras filogenéticamente más primitivas, representa un sistema sincronizador endógeno universal para el resto de los ritmos endocrinos y no endocrinos, como el ritmo sueño/vigilia o el hormonal.

Ontogénicamente, la melatonina no se produce de forma rítmica hasta los 6 meses de vida extrauterina, cuando madura el sistema fotoneuroendocrino del niño. El feto no produce melatonina, sino que la recibe de la madre a través de la placenta, contribuyendo a las funciones cronobiológicas de aquél durante la gestación. Por ello, los niños prematuros presentan alteraciones más frecuentes en determinados ritmos, como el del sueño/vigilia. La producción y secreción rítmica de melatonina se mantiene hasta la pubertad, cuando disminuye de manera notable, para estabilizarse de nuevo hasta los 35-40 años. A partir de aquí, la producción de melatonina decae y hacia los 55-65 años la amplitud del pico nocturno de melatonina es suficientemente pequeña como para no ser bien detectado por las células, lo que condiciona la pérdida de su capacidad cronobiótica.

¿Cómo regula el sueño la melatonina?

El aumento de melatonina por la noche produce una notable disminución de la función neuroconductual. Por este motivo, normalmente, en el momento de acostarse se produce un aumento de la somnolencia, la cual se correlaciona con la actividad electrofisiológica que refleja la denominada 'apertura de la compuerta del sueño'. El aumento de los niveles de melatonina que ocurre en esas etapas se correlaciona también con un descenso de la producción de calor e incremento de su pérdida, condicionando el descenso de la temperatura corporal típico de esta fase. También el aumento de la melatonina es la señal que induce el aumento del flujo sanguíneo hacia las regiones distales de la piel, con la consiguiente pérdida de calor. Se considera actualmente que la sincronización de los ritmos circadianos por la melatonina se realiza en base a cambios rítmicos en la expresión de algunos genes reloj (mencionados anteriormente).

Por tanto, desde el punto de vista de su uso terapéutico, la melatonina es de gran utilidad para restaurar alteraciones del sueño. Los efectos de la administración de melatonina dependen de si existe o no una alteración previa del sueño. En el segundo caso, tras la administración de melatonina, se produce de forma consistente una reducción de la latencia del sueño, una reducción en el número y duración de los períodos de alerta durante la noche, y una mejora de la calidad subjetiva del sueño. En definitiva, la melatonina endógena desempeña un papel importante en la regulación circadiana del sueño, mientras que la melatonina exógena influye sobre aspectos del sueño como su latencia y su calidad (Figura 3). Una ventaja adicional de la administración de melatonina exógena es que ésta no inhibe su producción endógena.

Figura 3: La melatonina mejora la calidad del sueño. Tras la administración de melatonina se produce una disminución progresiva de la latencia del sueño (el tiempo que el sujeto tarda en dormirse), al mismo tiempo que se acorta ligeramente la duración total del sueño. En paralelo, se reducen el número y duración de los despertares nocturnos, y aumenta la calidad subjetiva del sueño.

La capacidad de la melatonina para readaptar el reloj biológico se ha estudiado inicialmente en sujetos ciegos, demostrando que su administración era capaz de producir cambios de fase en determinadas horas. Como regla general, la administración de melatonina al final del día induce avance de fase, mientras que administrada al final de la noche induce retraso de fase (Figura 4). La magnitud del avance o retardo de fase producida por la melatonina va a depender de la hora de la mañana o de la tarde a la que se administre. En consecuencia, debemos considerar la melatonina no como un hipnótico, sino como un cronobiótico, es decir, una sustancia que actúa como un regulador de la fase del reloj circadiano y, más concretamente, del ritmo sueño/vigilia, así como un efector de la medida del tiempo de dicho ritmo.

Figura 4: Ejemplos de alteraciones de fase de la producción de melatonina. La curva de color negro corresponde a la normalidad teórica. La curva azul indica un adelanto de fase, es decir, la acrofase de la melatonina se produce unas seis horas antes. La curva roja corresponde a un retraso de fase de unas seis horas. En ambos casos, la administración de melatonina a determinadas horas del día puede provocar un retraso de fase en el caso de la curva azul, o un adelanto de fase en el caso de la curva roja, para corregir el ritmo del paciente y normalizar un ciclo sueño/vigilia alterado.

Estas propiedades de la melatonina han llevado al consenso a la Asociación Británica de Psicofarmacología para el uso de la melatonina como primera medida frente al insomnio de origen cronobiótico.

En resumen, el ritmo circadiano de melatonina es un componente fundamental para mantener el ciclo sueño/vigilia normal. Las alteraciones de éste, sobre todo cuando son de causa cronobiológica, responden muy bien al tratamiento con melatonina, siempre y cuando se analice primero la amplitud y sentido del desfase del ritmo.

BIBLIOGRAFÍA

1) Cardinali DP, Furio AM, Reyes MP, Brusco LI. The use of chronobiotics in the resynchronization of the sleep-wake cycle. Cancer Causes Control 2006; 17:601-609. PMID: 16596316.
2) Escames G, Acuña-Castroviejo D. Melatonina, análogos sintéticos y el ritmo sueño/vigilia. Rev Neurol 2009; 48:245-254. PMDI: 19263393
3) Acuña-Castroviejo D, Escames G, León J. Regulación de los ritmos circadianos de los neurotransmisores por la melatonina. Implicaciones en salud y enfermedad. En: Cronobiología Básica y Clínica. Madrid JA, Sánchez-Vázquez FJ, Rol de Lama MA (eds.); Murcia:[email protected], S.L., 2006, p. 291-328.
4) Acuña-Castroviejo D, Escames G, León J, Khaldy H. Melatonina, ritmos biológicos y estrés oxidativo. En: Longevidad. Tratado integral sobre salud en la segunda mitad de la vida. Salvador-Carulla L, Cano Sánchez A, Cabo-Soler JR; Madrid:Panamericana, 2004, p. 216-224.
5) Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, Argyropoulos SV, Baldwin DS, Bateson AN, Britton TC, Crowe C, Dijk D-J, Espie CA, Gringras P, Hajak G, Idzikowski C, Krystal AK, Nash JR, Selsick H, Sharpley AL, Wade AG. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders Consensus. .J Psychopharmacol 2010; 24:1577-1600. PMID: 20813762.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.