El envejecimiento

En nuestro grupo llevamos más de 20 años trabajando con la melatonina aplicada al envejecimiento saludable. A lo largo de estos años hemos comprobado que tanto la melatonina de origen pineal, como la que se produce en los demás órganos y tejidos de nuestro cuerpo, disminuye con la edad, y este descenso está directamente relacionado con los cambios que acontecen mientras cumplimos años. En efecto, la melatonina de origen pineal, cuya producción circadiana tiene un pico nocturno o acrofase alrededor de las 2-3 de la madrugada, empieza a disminuir a partir de los 35-40 años (Figura 1).

Figura 1: Disminución de la amplitud del ritmo circadiano de melatonina con la edad. Entre los 45 y 55 años, hay un descenso de un 40% en el nivel que alcanza la melatonina por la noche, lo que puede conllevar el inicio de alteraciones de otros ritmos biológicos.

Este descenso se hace cada vez más significativo y, a partir de los 55 años, ya producimos un 40% menos de melatonina. Este pico nocturno de melatonina es la señal que sincroniza al organismo. En consecuencia, al disminuir el pico, llega un momento en que el organismo no es capaz de detectarlo. Una de las primeras manifestaciones de la falta de melatonina es la alteración de los ritmos circadianos, como el sueño/vigilia y actividad/reposo. Además, como la melatonina sincroniza los ritmos de los neurotransmisores cerebrales, su disminución afecta también a las capacidades cognitivas, que van afectándose con la edad. Podemos hablar entonces de un envejecimiento del sistema circadiano derivado del déficit de melatonina, afectándose nuestro reloj biológico de manera cada vez más importante (Figura 2). Es aquí donde el uso de la melatonina para restaurar sus niveles fisiológicos tiene una enorme utilidad para prevenir las disfunciones circadianas de la edad.

Figura 2: Cambios en los niveles circulantes de melatonina desde el nacimiento, y a lo largo de la vida. Estos cambios son similares en hombres y mujeres.

Pero además, la melatonina también se produce en la mayoría de nuestros órganos y tejidos; es la llamada melatonina extrapineal. Su producción se diferencia de la pineal en tres aspectos principales: 1) no se produce siguiendo un ritmo circadiano; 2) se produce en cantidades mucho mayores que la de origen pineal, y 3) tiene funciones de protección celular, derivadas de sus importantes efectos antioxidantes y antiinflamatorios. La melatonina extrapineal también disminuye con la edad, lo que facilita la aparición de signos de estrés oxidativo y nitrosativo que se agudizarán cuanto mayor sea el déficit de esta hormona, es decir, se agudizarán conforme vamos cumpliendo años. También hemos podido comprobar que la administración crónica de melatonina, como terapia de sustitución para prevenir su disminución con la edad, previene la mayoría de las manifestaciones del envejecimiento, debido a la reducción de los radicales libres y el subsecuente daño derivado del daño oxidativo e inflamatorio de la edad. Hasta tal punto, la melatonina es efectiva frente al efecto deletéreo del envejecimiento, que es capaz de aumentar la supervivencia y longevidad de animales de experimentación ¡en más de un 35%! (Figura 3). Estos resultados son de excepcional importancia porque son totalmente comparables a otras intervenciones realizadas para retrasar el envejecimiento, como son la restricción calórica y, recientemente, la modificación genética. Por tanto, sin esas intervenciones que pueden tener riesgos potenciales, la melatonina se eleva ahora a la categoría de tratamiento antienvejecimiento sin riesgos, al ser una hormona natural de nuestro cuerpo, que simplemente restituimos al faltar con la edad.

Figura 3: Efecto de la administración crónica de melatonina en el agua de bebida sobre la vida media y longevidad en ratones. Puede verse que la melaotnin aumenta significativamente la supervivencia (un 35%) y la longevidad (un 13%) en esos ratones. Lo importante es que la melatonina no aumenta mucho la longevidad, pero mejora considerablemente la calidad de vida durante el envejecimiento.

Como complemento a los efectos beneficiosos de la melatonina en el envejecimiento, en la actualidad estamos analizando las propiedades de esta hormona en la neurogénesis, un campo muy prometedor para ella, donde ya tenemos los primeros resultados significativos que hablan de su papel en la formación de nuevas neuronas en el cerebro del adulto. Si pensamos que la melatonina disminuye con la edad, su efecto sobre la neurogénesis también va desapareciendo. Otro motivo más para restituir los niveles de melatonina que perdemos por el hecho de cumplir años.

Para explicar esos efectos beneficiosos de la melatonina frente al envejecimiento, hemos hecho extensivos estudios en un modelo de ratón con envejecimiento acelerado. Aquí hemos demostrado que la melatonina contrarresta muchas de las manifestaciones que aparecen durante el envejecimiento, como el aumento de la producción de radicales libres, de óxido nítrico y de sustancias inflamatorias, como las citoquinas. Estas manifestaciones aparecen a los 5 meses de edad en estos animales, y son muy significativas a los 10 meses, que equivalen a una edad de 60-70 años en los humanos (Figura 4). Si estos ratones toman melatonina de forma crónica desde el primer mes de vida, no se produce el daño en los diferentes órganos y tejidos que se produce con el envejecimiento. Principalmente, el efecto de la melatonina se produce a nivel de la mitocondria, la organela celular responsable de la producción de energía para la célula, y cuya disfunción con la edad es causa de muerte celular y patologías asociadas. La mitocondria se convierte, por tanto, en la principal diana intracelular de la melatonina, lo que explica sus importantes efectos aquí descritos.

Figura 4: Diferencias entre un ratón normal (SAMR1) y otro con senescencia acelerada (SAMP8), ambos con 10 meses de edad. La administración crónica de melatonina en el agua de bebida transforma el ratón senescente en uno normal de manera natural, sin necesidad de manipulación genética.

Además de los radicales libres, el envejecimiento supone también un proceso inflamatorio crónico. Los ratones SAMP8 (Figura 4), con senescencia acelerada, muestran un importante aumento de los marcadores de inflamación, como óxido nítrico, iNOS, citoquinas proinflamatorias, etc. La administración crónica de melatonina previene totalmente la aparición de esos marcadores de inflamación, es decir, mantiene al organismo en un estado de reposo inflamatorio que, junto al reposo oxidativo, evita el daño durante el envejecimiento. En consecuencia, no sólo aumenta la supervivencia y longevidad de manera significativa en estos ratones, como vimos en la Figura 3, sino que mejoran sus capacidades físicas y cognitivas. Por tanto, la melatonina no sólo alarga la vida, que no es lo más importante desde nuestro punto de vista, sino que además previene el daño celular, mejorando la calidad de vida durante el envejecimiento, que es realmente lo importante.

Para evaluar el mecanismo de acción de la melatonina frente a la inflamación, hemos inducido un estado inflamatorio agudo en diversos modelos animales. Los resultados, que demuestran un efecto antiinflamatorio muy potente de la melatonina, reduciendo todas las vías de la respuesta inmune innata, son descritos en el tema de "Melatonina y sepsis".

Junto con el estrés oxidativo y el proceso inflamatorio, el envejecimiento va acompañado de una pérdida neuronal propiciada por los dos procesos anteriores. Por ello, lo importante es conseguir que las células madre adultas de cerebro se transformen en neuronas. Para valorar el papel de la melatonina para recuperar la función neuronal y/o inducir neurogénesis, hemos estudiado los mecanismos de proliferación y diferenciación neural adulta. Comprobamos que la melatonina induce neurogénesis en el cerebro adulto, lo que es de extraordinaria importancia, y avala los excelentes resultados del uso de la melatonina en ancianos para recuperar/prevenir alteraciones cognitivas. Estos efectos, por su excepcional interés, se presentan en el tema de "Melatonina y neurogénesis".

En definitiva, hoy día sabemos que el déficit de melatonina que aparece con la edad es una de las causas del propio envejecimiento, que se manifiesta en los signos clínicos de estrés oxidativo, nitrosativo e inflamatorio, causando un daño lento e irreversible en las mitocondrias celulares. Atendiendo a estos resultados, la administración de melatonina a partir de los 40 años es un procedimiento de elección para frenar el deterioro que se produce con el envejecimiento y también algunas patologías degenerativas asociadas a la edad.

BIBLIOGRAFÍA

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2) Rodríguez MI, Escames G, López LC, López A, García JA, Ortiz F, Sánchez V, Romeu M, Acuña-Castroviejo D. Improved mitochondrial function and increased life span after chronic melatonin treatment in senescent prone mice. Exptl Gerontol 2008; 43:749-756. PMDI: 18485648.
3) Carretero M, Escames G, López LC, Venegas C, Dayoub JC, García L, Acuña-Castroviejo D. Long-term melatonin administration protects brain mitochondria from aging. J Pineal Res 2009; 47:192-200. PMDI: 19573039.
4) Acuña-Castroviejo D, Escames G, López LC, Ortiz F, López A, García JA. Evidencias de la utilidad de la melatonina frente al envejecimiento y los procesos neurodegenerativos. Psicogeriatría 2009; 1:1-19.
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7) Acuña-Castroviejo D, Carretero M, Doerrier C, López LC, García Corzo L, Tresguerres JA, EscamesG. Melatonin protects lung mitochondria from aging. Age 2011; DOI 10.1007/s11357-011-9267-8. PMDI: 21614449.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.