Distrofias musculares

Las distrofias musculares hacen referencia a un grupo de enfermedades hereditarias y progresivas. Son miopatías de origen genético y afectan a todas las razas.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la más común dentro de las distrofias musculares, siendo una miopatía de origen genético. Es hereditaria recesiva ligada al cromosoma X. Da lugar a la ausencia de la proteína denominada distrofina, responsable de las propiedades mecánicas de la membrana de la célula muscular o sarcolema. La falta de dicha proteína facilita los fenómenos de necrosis muscular que caracterizan este tipo de distrofias.

En el músculo normal, la distrofina va asociada a un complejo multimolecular de glicoproteínas, y tiene dos funciones principales: una función estructural, manteniendo la integridad del sarcolema (mantiene las propiedades físicas de la membrana de las células musculares), y una función fisiológica reguladora, que integra en la membrana a enzimas como la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS). Puesto que la distrofina es una proteína de gran tamaño, sirve de unión entre la actina intracelular (citoesqueleto) y la matriz extracelular a través de dicho complejo glicoprotico y la laminina. El complejo distrofina-glucoproteína parece aportar estabilidad al sarcolema y, por tanto, la disrupción de este complejo debilita el sarcolema provocando daño (desgarros) en la membrana y el inicio de una secuencia de acontecimientos, tales como el aumento de la concentración de calcio y de proteasas que causan lisis y finalizan con la necrosis de las fibras musculares y la muerte celular (Figura 1).

Figura 1: La distrofina es una proteína que ancla las fibras de actina de la célula muscular a la membrana o sarcolema, de forma que, durante la contracción muscular, protege del daño mecánico a ella. Cuando falta la distrofina, al contraerse la fibra muscular produce, entre otros efectos, daño a la membrana que termina destruyéndose, provocando un proceso de necrosis muscular y deterioro progresivo del mismo.

Por su parte, la distrofina, cuando la fibra muscular se contrae, activa la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), que se encarga de producir grandes cantidades de óxido nítrico (NO), que es vasodilatador y así aunque el músculo esté contraído, la sangre sigue llegando a él. La ausencia de distrofina hace que la nNOS no se estimule durante la contracción muscular, lo que impide la producción de NO necesario para mantener la vasodilatación y aporte sanguíneo al músculo durante su contracción (Figura 2).

Figura 2: El proceso de isquemia/reperfusión. A la izda, un músculo normal al contraerse provoca que, entre otras cosas, la distrofina active a la nNOS, produciendo óxido nítrico (NO) que es un factor vasolidtador para que siga llegando sangre al músculo. A la derecha, la falta de distrofina hace que al contraerse el músculo entre en isquemia ya que no hay NO para mantener abiertos los vasos sanguíneos. Al relajarse, los vasos sanguíneos se abren y llega sangre rica en oxígeno (reperfusión), causante de un enorme estrés oxidativo.

Por tanto, el músculo distrófico entra en fase de isquemia durante su contracción, y se acompaña del proceso de reperfusión al relajarse, con la llegada de sangre. El fenómeno de isquemia/reperfusión es común a muchas patologías, y se produce como resultados de un accidente vascular cerebral, un infarto de miocardio, etc. La isquemia impide la llegada de sangre y el consumo normal de oxígeno por el tejido para sus funciones metabólicas. La reperfusión, por su lado, consiste en la llegada brusca de sangre una vez que los vasos sanguíneos vuelven a abrirse; en el caso del músculo distrófico, se produce al relajarse éste. La entrada de sangre rica en oxígeno provoca la generación de grandes cantidades de radicales libres que dañan exageradamente a la propia fibra muscular. Todo ello se refleja en un aumento de marcadores de daño muscular en plasma, como la creatin fosfoquinasa, la lactato deshidrogenasa y la mioglobina. Esta secuencia de acontecimientos tiene lugar de manera repetida durante toda la vida del paciente con distrofia muscular, conduciendo a una debilidad muscular cada vez mayor (Figura 3).

Figura 3: Esquema que representa el proceso de isquemia/reperfusión en el músculo esquelético distrófico. Durante la contracción muscular se produde isquemia al no producirse óxido nítrico (NO) para permitir la vasodilatación y llegada de sangre. En condiciones normales, el músculo degrada ATP a ADP para obtener energía, y el ADP se transforma de nuevo en ATP. Pero en la isquemia, no se puede recuperar el ATP y el músculo sigue degradando ADP para poder obtener energía, hasta producir hipoxantina. El problema se plantea cuando el músculo se relaja y entonces la sangre ya puede volver a perfundirlo. La llegada del oxígeno con la sangre activa unos enzimas (xantina oxidasa) que metaboliza la hipoxantina a xantina y ácido úrico, produciendo cantidades elevadas de anión superóxido (O2?), un radical libre que genera daño oxidativo, activación de la reacción inflamatoria y producción de NO. Ambos, superóxido y óxido nítrico reaccionan dando lugar a los peroxinitritos (ONOO-), altamente tóxicos que causan daño al ADN nuclear y al mitocondrial, favoreciendo la muerte de la fibra muscular.

Un tercio de los pacientes con DMD tienen también retraso mental, probablemente debido a mutaciones en la expresión de la distrofina en el sistema nervioso central y a otros productos del cerebro. Distintos estudios han demostrado que los varones con DMD tienen un trastorno cognitivo y un menor coeficiente de inteligencia. El cerebro de pacientes con DMD muestra anormalidades, como anomalías de las dendritas y un menor número de neuronas, todo ello en zonas que expresan distrofina. Otros estudios histológicos muestran una menor densidad de receptores GABAA en las células de Purkinje y en las neuronas del hipocampo. A nivel bioquímico se detecta un metabolismo bioenergético alterado, con aumento de compuestos que contienen colina, lo que indica una patología de sistema nervioso central.

Como antes decíamos, existen evidencias importantes que relacionan el estrés oxidativo/nitrosativo con la DMD. Se ha demostrado que hay un aumento de estrés oxidativo en el músculo de pacientes con DMD. Este estrés oxidativo puede contribuir al desgaste muscular directamente, e indirectamente a través del daño e inhibición de la actividad mitocondrial, conduciendo a la muerte celular. De hecho, aunque no se conocen los factores que participan en la disminución de la capacidad de regeneración muscular en la DMD, la pérdida de expresión de la nNOS, secundaria a la deficiencia de la distrofina, el aumento de radicales libres y el proceso inflamatorio, y la disminución de la capacidad de regeneración, parecen estar implicados en dicha patología. Por tanto, se ha propuesto al estrés oxidativo como una causa importante de la patogenia de las distrofias musculares, que se puede identificar incluso antes de la deficiencia de proteínas en estas patologías. Parece ser que las interacciones entre el defecto genético y la producción de radicales libres contribuyen a la fisiopatología de la distrofia muscular, de tal forma que la producción de radicales libres puede estar implicada en la deficiencia de la distrofina y, por tanto, contribuir a la patología posterior. En primer lugar, la producción de radicales libres puede interrumpir los procesos de señalización tanto en los músculos como en otros tejidos, con el consiguiente agravamiento de la enfermedad. En segundo lugar, la respuesta de los tejidos puede provocar un cambio en la producción de los radicales libres que puede influir en el daño celular y en la disfunción. Por último, las diferencias en los comportamientos individuales pueden causar cambios en la producción y en la estequiometría de los radicales libres, contribuyendo a la enfermedad.

Pero además, el proceso patogénico de la distrofia lleva a una reactivación inmunológica, con la correspondiente reacción inflamatoria, aumento de la óxido sintasa inducible y citoquinas proinflamatorias. Todas estas moléculas son altamente dañinas para el organismo en general, y el músculo en aprticular, colaborado de manera notable en el proceso de necrosis muscular.

No existe, al día de hoy, tratamiento que pueda curar la enfermedad. La prednisona, a dosis de 0.75 mg/Kg/día, o el deflazacort a dosis de 0.9 mg/kg/día, pueden retrasar en cierto grado la progresión de la enfermedad, pudiendo provocar un retraso hasta de tres años. Sin embargo, un buen número de pacientes no toleran el tratamiento crónico con glucocorticoides, y sus efectos secundarios deben ser evaluados cada 6 meses. La fisioterapia es otro tratamiento paliativo conducente a retrasar la pérdida de la fuerza muscular.

Una forma menos agresiva de esta enfermedad es la distrofia muscular de Becker, que consiste en un trastorno hereditario ligado al cromosoma X y se caracteriza por debilidad muscular proximal de los miembros inferiores. Tiene una presentación y evolución más lenta que la DMD. La diferencia con ésta es que la distrofina está presente, pero en cantidades insuficientes para una función normal del músculo. Los procesos patogénicos son similares a la DMD, al igual que la participación del daño oxidativo e inflamatorio en el daño al músculo.

UTILIDAD DE LA MELATONINA EN LA DMD

En la patogenia de las distrofias musculares convergen, entre otros mecanismos patogénicos, un aumento de estrés oxidativo e inflamación. En paralelo, puede coexistir una disfunción de los ritmos circadianos, con alteración del ritmo sueño/vigilia, entre otros. Esta alteración puede ser primaria o consecuencia del daño oxidativo, que provoca un mal funcionamiento de las mitocondrias y, por tantpo, de las neuronas que conforman el reloj biológico (Figura 4).

Figura 4: Las alteraciones del reloj biológico, que regula los ritmos circadianos, pueden tener múltiples causas. Entre ellas, el estrés oxidativo durante la DMD daña a las mitocondrias que a su vez afecta a la expresión de los genes reloj (Clock y Bmal1), lo que conlleva a la disfunción circadiana.

Por todo ello, valoramos en un grupo seleccionado de pacientes de DMD, el efecto de la administración de melatonina durante 9 meses.

Debido, precisamente, a la participación del estrés oxidativo en la patogenia de la DMD, una vía indirecta para evaluar el progreso de la enfermedad es la determinación de biomarcadores de radicales libres en plasma y hematíes, como la peroxidación lipídica (LPO), el glutation reducido (GSH) y el glutation oxidado (GSSG). La alteración del cociente GSSG/GSH en los hematíes de estos pacientes refleja también cambios en la actividad de las enzimas del ciclo redox del glutatión, glutation peroxidasa (GPx) y glutation reductasa (GRd). La alteración del ciclo del glutatión que encontramos en estos pacientes explica la incapacidad que tienen para defenderse frente al daño oxidativo, que afecta de manera importante a las membranas celulares del músculo esquelético. Asimismo, el aumento de los niveles de LPO refleja el daño a las membranas celulares.

La administración de melatonina recupera el contenido celular de GSH y, en consecuencia, el cociente GSSG/GSH, normalizando el estado redox intracelular. También el daño oxidativo extracelular, medido en forma de LPO, mejora significativamente con la melatonina. Todo ello se manifiesta en una disminución de la necrosis muscular, como queda patente en la disminución de los niveles plasmáticos de CK, de la LDH, y de la mioglobina.

Nuestros resultados demuestran que la melatonina también reduce el proceso inflamatorio muscular, ya que los marcadores inflamatorios, como los niveles plasmáticos de óxido nítrico y de citoquinas pro-inflamatorias, muy elevados antes del tratamiento, se reducen a valores normales tras la administración de melatonina. Es decir, la melatonina reduce al daño muscular, mejorando su función y retrasando el proceso necrótico, mejorando significativamente la calidad de vida de los pacientes (Figura5).

Figura 5: La melatonina ejerce dos acciones principales en la DMD. Por un lado, restaura los ritmos circadianos que se encuentran alterados; por otro, contrarresta el estrés oxidativo e inflamatorio consecuencia del proceso distrófico. Ambos efectos inducen un significativo efecto beneficioso sobre el paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1) Chahbouni M, Escames G, Venegas C, Sevilla B, García JA, López LC, Muñoz-Hoyos A, Molina-Carballo A, Acuña-Castroviejo D. Melatonin treatment normalizes plasma pro-inflammatory cytokines and nitrosative/oxidative stress in patients suffering from Duchenne muscular dystrophy. J Pineal Res 2010; 48:282-289. PMDI: 20210854.
2) Chahbouni M, Escames G, López LC, Sevilla B, Doerrier C, Muñoz-Hoyos A, Molina-Carballo A, Acuña-Castroviejo D. Melatonin treatment counteracts the hyperoxidative status in erythrocytes of patients suffering from Duchenne muscular dystrophy. Clin Biochem 2011; 44: 853-858. PMDI: 21515247.

Nuestros servicios

El insomnio y, en general, el trastorno del ritmo sueño/vigilia, refleja una alteración más profunda del reloj biológico, que está relacionado con muchas otras patologías como fibromialgia y fatiga crónica, astenia, trastornos metabólicos, hormonales y desequilibrios de la nutrición, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, cáncer, así como el envejecimiento y patológico.

Mediante una serie de pruebas que se indican abajo, en el IiMEL evaluamos la función del reloj biológico, los trastornos de los ritmos circadianos y de la producción de melatonina, así como las causas de las alteraciones del sueño, identificamos su relación con otras patologías antes citadas, y proponemos el tratamiento adecuado.

  • Calidad del sueño

    Ya que el ritmo sueño/vigilia refleja directamente cómo está funcionando el reloj biológico, una correcta evaluación de la calidad de sueño requiere el análisis de la estructura (cronotipo) y funcionamiento del reloj biológico endógeno, y su relación con la alteración de los ritmos biológicos, o cronodisrupción.

    Nos permite identificar las causas y el tipo de cronodisrupción, para proceder a su reparación y restaurar el ritmo del sueño.


  • Niveles de melatonina

    El análisis de la melatonina se puede realizar en orina (midiendo 6-sulfatoximelatonina), suero o saliva. La saliva es la mejor opción y menos invasiva, ya que refleja con total seguridad sus niveles en sangre. La determinación de los niveles de melatonina en saliva a lo largo de las 24 horas refleja el fenotipo circadiano.

    De esta forma, conocemos si existen trastornos en la amplitud, duración, y adelanto o retraso de fase en el fenotipo circadiano de los ritmos con respecto al ritmo ideal representado por el cronotipo genético, para proceder a normalizarlo.


  • Proceso de envejecimiento

    Ya que el envejecimiento se inicia con un proceso de cronodisrupción, continúa con una fase de activación inmunitaria, sigue con aumento de estrés oxidativo, y termina con disfunción mitocondrial, valoramos aquí el daño oxidativo y defensa antioxidante, el daño nitrosativo y la activación inflamatoria, y la función mitocondrial.

    Podemos conocer de esta forma la magnitud del proceso de envejecimiento, para proponer medidas correctoras y preventivas.


  • Estrés oxidativo y potencial antioxidante

    Determinamos los marcadores de daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como la actividad de los sistemas endógenos de defensa antioxidante, así como la capacidad de generación de agentes reductores a nivel intracelular y extracelular, cuyo funcionamiento, en tándem, nos da una visión global del potencial antioxidante del organismo.

    Con estos datos, identificamos en qué lugar o lugares del tándem antioxidante/reductor se encuentra el fallo que lleva al acúmulo de radicales libres. Entonces, podemos corregir y compensar esos defectos de manera adecuada para lograr el estado de equilibrio oxidativo.


  • Potencial antiinflamatorio

    Para valorar el potencial y capacidad de respuesta y activación inflamatorias, medimos aquí diversos parámetros de la respuesta de la inmunidad innata, desde la generación de óxido nítrico y el daño nitrosativo, hasta los niveles de citoquinas pro- y antiinflamatorias.

    Estos datos nos dan una visión global de cuál es el grado de activación del sistema inmunitario, proporcionándonos la información necesaria para su corrección.


  • Función mitocondrial

    La función mitocondrial está directamente ligada a la formación de radicales libres, por lo que se pude dañar fácilmente. Aquí determinamos diversos marcadores en suero y en células mononucleares periféricas, incluyendo melatonina y CoQ10, que nos indican la salud de la función mitocondrial.

    Estos estudios nos permiten restaurar la mitocondria, que es es la central bioenergética de la célula, cuyo funcionamiento es crítico para que el organismo responda de manera saludable en cada momento.


  • Otros marcadores del estado de salud

    Los niveles de hormonas, que disminuyen con la edad y ante determiandos tratamietnos farmacológicos; el contenido en microelementos, necesarios para el buen funcionamiento del organismo; los niveles de vitaminas, así como el acúmulo de toxinas, están directamente relacionados con el envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo.

    La determinación de esos parámetros o de alguno de ellos nos es importante identificar muchos estados carenciales y/o tóxicos, que permitirá un adecuado diagnóstico del estado de salud y tomar las medidas correctoras adecuadas.


  • Informe personalizado y tratamiento

    Con las determinaciones realizadas aquí, tenemos un criterio importante para diagnosticar el problema de salud, realizar un informe personalizado en cada caso, y plantear una pauta de tratamiento específico, que devuelva la normalidad a aquellas situaciones que se identifiquen como alteradas.

    El fin último del IiMEL es identificar y corregir los problemas de salud mediante los análisis más específicos y menos invasivos, y las terapias más concretas para realizar un tratamiento definido y personalizado.