La Melatonina, una cascada antioxidante
La melatonina es un importante antioxidante que depura tanto ROS como RNS. Las propiedades antioxidantes de la melatonina dependen de su capacidad de depurar HO●, H2O2, NO●, ONOO¯, y posiblemente O2●─. La melatonina regula la expresión y actividad de la mayoría de los enzimas antioxidantes tales como GPx, GRd, SOD, G6PDH e iNOS. A diferencia de las vitaminas C y E, la melatonina no deplecciona la célula de su principal agente reductor, el GSH, sino que incluso aumenta sus niveles estimulando la γ-glutamilcisteina sintasa. La melatonina previene la LPO y mantiene la permeabilidad de la membrana celular aumentando su fluidez.
La importancia de la melatonina como antioxidante depende de varias características: es lipofílica e hidrofílica, atravesando todos los compartimentos biológicos con facilidad, estando por tanto disponible para todas las células y tejidos. Se distribuye por todos los compartimentos intracelulares, siendo especialmente alta en el núcleo y mitocondria. Muchos órganos pueden producir melatonina, lo que los hace independientes de sus niveles circulantes, lo que les confiere una ventaja importante al no depender de los niveles circulantes de la hormona. Todas esas propiedades hacen que la propia melatonina aumente la eficacia de otros fármacos. La melatonina también protege contra el daño oxidativo inducido por una gran variedad de agentes productores de radicales libres tales como el carcinógeno safrol, inductores de la reacción de Fenton, tetracloruro de carbono, radiaciones ionizantes y tóxicos ambientales como los herbicidas paraquat y rotenona. La melatonina protege el DNA nuclear, los lípidos de membrana y las proteínas citosólicas del daño oxidativo, y aumenta la fluidez de membrana. Las propiedades neuroprotectoras de la melatonina también se han estudiado en diversos modelos de envejecimiento, y el descenso de los niveles de melatonina con la edad parece contribuir de forma significativa al envejecimiento.
Además de la propia melatonina sus metabolitos cerebrales tienen importantes acciones antioxidantes y antiinflamatorias. Estos metabolitos son el N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) y el N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK). Se producen tanto por vía enzimática (2,3-dioxigenasa) como por vía oxidativa, al depurar la melatonina un O2●─ y un HO●. En un estudio reciente, hemos podido comprobar cómo el AMK es un inhibidor más potente que la propia melatonina para inhibir la actividad de la nNOS en el cerebro, lo que lo convierte en una molécula altamente específica frente a la excitotoxicidad. Ya que cuando administramos melatonina ésta cruza la barrera hematoencefálica y llega al cerebro, allí es metabolizada a AMK, lo que explica la actividad antiexcitotóxica tan importante de la hormona (Figura 24). La transformación de una molécula de melatonina en al menos dos metabolitos con capacidad antioxidante es lo que se ha llamado cascada antioxidante de la melatonina que, junto con su capacidad para inducir la expresión y actividad de los sistemas enzimáticos antioxidantes endógenos, es lo que hace que sea el antioxidante endógeno más potente del organismo.
Figura 24: Reacción en cascada de la interacción de la melatonina con radicales libres.
La principal característica de la melatonina es que actúa donde más se necesita, ya que la mitocondria constituye su principal diana. La melatonina contrarresta el efecto inhibidor de la respiración inducida por ONOO¯, inhibe la LPO en mitocondrias de placenta humana, y las protege contra la inhibición del complejo I inducida por el MPTP. La administración de melatonina a ratas aumenta la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrónico en mitocondrias de hígado y cerebro. Cuando las mitocondrias se someten a un fuerte estrés oxidativo, incubándolas con t-butil hidroperóxido (BHP), se mueren por incapacidad de generar ATP. La presencia de melatonina no sólo previene la disfunción mitocondrial en esas circunstancias, sino que aumenta por encima de los valores normales su capacidad de producir ATP. Este efecto se produjo a concentraciones de melatonina entre 1 y 10 nM. Sin embargo, otros antioxidantes como las vitaminas C y E y la N-acetilcisteína, fueron incapaces de ejercer ningún efecto significativo sobre esas mitocondrias, aunque se usaron dosis hasta un millón de veces más altas. Esta es una de las causas principales de la falta de efectividad real de los antioxidantes clásicos frente al daño oxidativo crónico severo, y es lo que los metaanálisis están poniendo de relieve actualmente. Claro, el BHP deplecciona las mitocondrias de GSH, además de inhibir la actividad de la GPx y GRd. En estas condiciones, las mitocondrias carecen de defensa antioxidante. La melatonina normaliza los niveles intramitocondriales de GSH, manteniendo la homeostasis mitocondrial, cosa que los otros antioxidantes no hacen. Es importante señalar que el efecto de la melatonina se acompañó de un aumento en la producción de ATP, tanto en mitocondrias normales como en las incubadas con cianuro (23). Esos resultados indican un efecto directo de la melatonina sobre el metabolismo energético mitocondrial, y sugiere la existencia de un nuevo mecanismo homeostático de regulación de la función mitocondrial (Figura 25).
Figura 25: La melatonina y sus metabolitos, AFMK y AMK, constituyen una cascada de defensa antioxidante y antiinflamatoria de primer orden, capaces de mantener la homeostasis mitocondrial.
