La melatonina es antiexcitotóxica
Gran cantidad de experimentos, tanto in vivo como in vitro han demostrado las propiedades antiexcitotóxicas de la melatonina. Además de la interacción entre melatonina y receptores de GABA y glutamato, existe evidencia experimental y clínica del efecto anticonvulsivante directo de la melatonina. La reducción de los niveles de melatonina se relaciona con aumento de daño cerebral en ratas pinealectomizadas, mientras que la melatonina protege el cerebro del daño oxidativo inducido por neurotóxicos como los ácidos kaínico y quinolínico. La melatonina también contrarresta el daño oxidativo en diferentes modelos de Parkinson experimental inducido por la 6-OH dopamina y el MPTP en ratones, siendo más potente que las vitaminas C y E y el L-deprenilo para bloquear la autooxidación de la dopamina. La melatonina también contrarresta el daño oxidativo producido por el herbicida paraquat en animales de experimentación. Las propiedades neuroprotectoras de la melatonina se han comprobado también contra las manifestaciones neurodegenerativas de la proteína β-amiloide del Alzheimer, demostrando efectos antiapoptóticos y depuradores de radicales libres.
La melatonina inhibe la actividad del sistema iNOS/NO● muy eficazmente, previniendo el daño en modelos de isquemia-reperfusión. En otros modelos de neurotoxicidad, incluidos la hiperoxia hiperbárica en ratas, las convulsiones inducidas por cianuro en ratas, y el daño neuronal por ácido δ-amino-levulínico, la melatonina ha sido efectiva para antagonizar el daño oxidativo.
Un modelo experimental muy estudiado en nuestro grupo ha sido la determinación de la actividad neuronal espontánea en el circuito córtico-estriatal en la rata, que depende del glutamato. La microinyección de melatonina sobre las neuronas del estriado inhibió de forma dosis-dependiente dicha actividad, demostrando un efecto antagonista de los receptores NMDA. Este efecto es dependiente de la edad del animal. Por tanto, el descenso de los niveles de melatonina que acontece con la edad puede ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones motoras que aparecen con el envejecimiento. La excitotoxicidad de los receptores glutamatérgicos implica un aumento de la síntesis de NO●, que depende de la activación de la nNOS, proceso calcio-dependiente. Este enzima se activa por la entrada de calcio a través de los receptores NMDA. La activación de nNOS y producción de NO● inducida por la activación del receptor NMDA se inhibe por la melatonina. Estos efectos, junto a la estimulación de la neurotransmisión GAGAérgica, refleja el efecto antiexcitotóxico de la melatonina, que tuvo una importante corroboración clínica, cuando la administración de melatonina fue capaz de contrarrestar los ataques convulsivos en una epilepsia mioclónica infantil que presentaba una niña ya desahuciada, y que gracias a la melatonina pudo salir adelante y comenzar de nuevo una vida casi normal (Figura 28).
Figura 28: Efecto de la melatonina sobre la actividad eléctrica cerebral de una niña con epilepsia mioclónica infantil. Al mes de tratamiento el EEG se había normalizado, recuperando a la paciente del estado de coma en que se encontraba.
La melatonina inhibe los procesos calcio-dependientes, y no sólo los derivados del receptor NMDA. La melatonina puede modificar los niveles de calcio citoplasmático, uniéndose a la calmodulina con alta afinidad. La calmodulina citosólica fija calcio formando el complejo calcio-calmodulina, que es responsable de muchos procesos celulares incluida la activación de unos 22 enzimas. La activación del receptor NMDA por el glutamato da lugar a un aumento de la producción de NO● calcio-dependiente, responsable como vimos de los mecanismos de excitotoxicidad. Además, la melatonina se une selectivamente a otra proteína nuclear y del retículo, la calreticulina, también fijadora de calcio. La calreticulina está relacionada con la salida de los receptores esteroideos del núcleo al citosol y de este modo, la melatonina puede regular la expresión génica derivada de la acción esteroidea.
De los datos anteriores podemos concluir que parte del efecto neuroprotector de la melatonina se debe a dos mecanismos: potenciación de la neurotransmisión GABAérgica e inhibición de la glutamatérgica. Además, la melatonina induce cambios en la permeabilidad de la membrana, conduciendo a cambios en el potencial de membrana y/o en los sistemas de segundos mensajeros incluido el calcio. Estos efectos son de gran importancia en el envejecimiento cerebral, donde aumentan los efectos derivados del exceso de glutamato y de la alteración de la regulación del calcio, que derivan en fenómenos de excitotoxicidad.
